Boala genetică - transmiterea genetică a bolilor

Până în momentul actual au fost descrise în jur de 10 000 de boli genetice, ele fiind rezultatul mutațiilor de la nivelul genomului uman. Anomaliile genice și cromozomiale sunt cauzele acestor boli genetice care se pot transmite ereditar sau nu. Ele se pot manifesta clinic la orice vârstă și pot afecta orice organ sau sistem de organe.
Bolile genetice sunt o cauză majoră de deces în rândul nou-născuților și o cauză frecventă de avort spontan. 50% dintre avorturile spontane apărute în trimestrul I de sarcină sunt cauzate de anomalii cromozomiale (triploidie, tetraploidie sau anomalii de structură precum delețiile, translocațiile, inversiile și cromozomii inelari sau dicentrici).

Tipuri de mutații

Bolile genetice pot rezulta ca urmare a unor anomalii cromozomiale de număr sau de structură. De exemplu sindromul Down este cauzat de existența unui cromozom autosomal 21 supranumerar, persoana afectată având un cariotip de 47 de cromozomi. Anomaliile cromozomiale de număr se numesc aneuploidii.
Mutațiile genice sunt o altă cauză. Bolile determinate de acest tip de mutații sunt ereditare, genele mutante fiind transmise de la părinți la urmași și de la urmași la următoarea generație. Transmiterea se poate face mendelian: autozomal dominant, autozomal recesiv, X-linkat dominant, X-linkat recesiv sau Y-linkat. Există și boli mitocondriale, determinate de o genă mutantă în genomul mitocondrial mitocondrial al mamei.
Majoritatea bolilor genetice sunt rare incidența lor fiind între 1 la 1000 și 1 la 1000 000.
Una dintre cele mai frecvente boli genetice cu transmitere ereditară este fibroza chistică. Cel puțin 5% din locuitorii Statelor Unite ale Americii sunt purtători ai genei mutante.

Tipuri de boli genetice

1. Boli în care este afectată o singură genă, gena mutantă fiind transmisă ereditar de la părinți la urmași după principiile transmiterii mendeliene a caracterelor (Autozomal, X-linkat sau Y-linkat), aceste boli fiind numite boli mendeliene. Există și boli non-mendeliene, care nu respectă principiile clasice de transmitere a mutației, un exemplu fiind bolile mitocondriale, genomul mitocondrial transmițându-se integral de la mamă la făt, neexistând gene mitocondriale care se transmit pe cale paternă. Aceste boli se numesc și boli monogenice.
2. Boli multifactoriale și poligenice. Bolile multifactoriale sunt cele datorate implicației factorilor ambientali care pot modifica structura unei gene, aceasta devenind din normală, mutantă. Ele sunt produse prin acțiunea combinată a factorilor genetici și a factorilor ambientali. Bolile poligenice sunt acelea determinate de mai multe alele mutante.
3. Boli citogenetice, care includ anomaliile cromozmiale de număr și structură, atât ale cromozomilor autozomi cât și ale gonozomilor.

Deși s-a stabilit clar că anumite boli sunt datorate anumitor mutații care apar în cadrul genomului uman fie ele înnăscute sau influențate de factorii externi, se crede că factorii genetici sunt implicați și în predispoziția individuală către anumite boli. O boală nu poate fi integral negenetică, deoarece orice variație în sănătatea umană implică acțiunea factorilor genetici de predispoziție către anumite afecțiuni. Se crede că toate bolile umane sunt mai mult sau mai puțin influențate genetic. De exemplu, în cazul diabetului și cardiopatiei ischemice, două boli foarte larg răspândite în lumea modernă, factorii de mediu precum alimentația, stress-ul și sedentarismul au o influență covârșitoare, însă s-a descoperit că anumiți indivizi au o predispoziție mai ridicată către aceste afecțiuni datorită structurii lor genetice. Nu s-a descoperit încă o genă a diabetului însă se crede că factorii de mediu în combinație cu factorii genetici vor determina în mod constant această boală la persoanele cu predispoziție genetică, spre deosebire de indivizii nepredispuși care vor fi afectați mai puțin.

1. Bolile monogenice

Acestea implică o genă mutantă care se va transmite mendelian de la părinți la urmași în următoarele moduri:
Autozomal dominant - o singură genă mutant dintr-un cuplu alelic este necesară pentru ca individual să fie afectat. Acești indivizi sunt de regulă heterozigoți (Aa). Fiecare individ afectat are de regulă un părinte bolnav, iar șansa ca boala să se transmită de la părinte la urmaș este de 50%, prin urmare jumătate dintre copiii unei familii în care un părinte este afectat de o boală genetică autozomal dominantă vor moșteni gena mutantă. Penetranța bolilor autozomal dominante este destul de scăzută, ceea ce înseamnă că, chiar dacă este necesară doar o singură genă mutant într-un cuplu alelic pentru ca individul să moștenească boala, acesta nu va avea manifestări clinice decât într-un număr redus de cazuri. De obicei simptomele apar tardiv, la adolescent și la adult, existând o plaletă lagă de manifestare, unii indivizi fiind afectați foarte sever, alții având manifestări minore. Exemplu: boala Huntington, sindromul Marfan, Neurofibromatoza Recklinghausen.

Autozomal recesiv - sunt necesare două copii ale genei pentru ca o persoană să fie afectată de boală, adică ambele alele ale cuplului alelic trebuie să fie gene mutante. Indivizii bolnavi sunt de regulă homozigoți (aa). Persoana afectată are de regulă părinți sănătoși, însă fiecare părinte poartă câte o copie a genei mutante, care nu se exprimă deoarece părinții sunt heterozigoți (Aa cu A genă normal care se exprimă fenotipic și a genă mutantă care nu se exprimă la părinte dar se va exprima la urmaș) . Ambii părinți au astfel caracterul de purtători sănătoși. Șansa ca urmașul să moștenească boala este de 25%, prin urmare un sfert dintre copiii unei familii de purtători vor fi bolnavi. Exemplu: Fibroza chistică, anemia falciformă, boala Tay- Sachs, atrofie musculară spinală.

X-linkat dominant - bolile cu acest tip de transmitere sunt cauzate de o genă mutantă existentă pe cromozomul X. Aceste boli sunt foarte rare, iar bărbații sunt cel mai frecvent afectați. Bărbații bolnavi nu vor transmite boala fiilor lor, iar fiicele lor vor avea caracterul de purtătoare sănătoase. Femeile bolnave vor transmite în proporție de 50% boala atât fiilor cât și fiicelor lor. Exemplu: sindrom Aicardi (care este fatal pentru indivizii de sex masculin), hipofosfatemie.

X-linkat recesiv - sunt cauzate tot de mutații ale genelor ce aparțin cromozomului X, bărbații fiind de asemenea mai afectați decât femeile. Fiii unui bărbat bolnav nu vor fi afectați, însă fiicele sale vor fi purtătoare sănătoase ale unei copii a genei mutante. Femeile nu dezvoltă acest tip de boli, o femeie purtătoare a genei mutante putând transmite boala fiilor ei în proporție de 50%, iar 50% din fiice vor fi purtătoare ale genei mutante. Exemplu: distrofia musculară Duchenne, hemofilia A, alopecia androgenică.

Y-linkat - sunt boli cauzate de mutații ale genelor de pe cromozomul Y. Doar bărbații sunt afectați și toți fiii unui barbat afectat vor dezvolta boala. Bolile Y-linkate cauzează în general infertilitate, aceasta putând fi responsivă la anumite tratamente.
Boli cu transmitere mitocondrială- cauzate de mutații ale ADN-ului mitocondrial se transmit doar pe cale maternă. Doar femeile pot transmite boala copiilor lor, din cauză că numai genele ovulului contribuie la dezvoltarea mitocondriei embrionului. Exemplu: Neuropatia optică ereditară Leber.

Boala Huntington
Se transmite autozomal dominant, se mai numește și Coreea Huntington și are o incidență de 8 cazuri la 100 000. Este cauzată un defect genetic pe cromozomul 4, care determină repetarea excesivă a unui ciclu de 3 nucleotide din structura genei Htt. Acest ciclu trinucleotidic se repetă în mod normal de 10-35 de ori, ajungând să se repete în cazul bolii Huntington de până la 120 de ori. Repetiția din cazul genei Htt va conduce la codificarea unei proteine anormale sau mutante, care va cauza moartea celulelor neuronale din anumite zone ale creierului. Este o boală neurodegenerativă fatală.
Principalele simptome constau în coree sau mișcări anormale și necontrolate ale corpului, dificultăți de coordonare și, în unele cazuri, afectarea capacităților cognitive și schimbări de personalitate. Există două forme de boală: Hungtington Juvenilă, când simptomele încep să se manifeste înaintea vârstei de 20 de ani, și forma obișnuită și cea mai frecventă a bolii Huntington, cu simptome care apar în jurul vârstei de 35 - 40 de ani. Actualmente nu există tratament, simptomele putând fi ușor ameliorate prin medicație. Este o boală fatală, întrucât la început sunt afectate funcții precum mersul pe jos, apucatul lucrurilor și mișcări necontrolate ale degetelor, mâinilor și trunchiului, mergând până la afectarea funcțiilor vitale precum deglutiția și respirația. Unele persoane pot dezvolta tulburări de memorie și comportament cu amnezie.
Această boală este caracterizată de fenomenul anticipației. O dată ce individual moștenește de la părintele afectat gena mutantă, ciclul de trinucleotide care se repetă determinând boala la părinte, se va repeta la urmaș de mult mai multe ori. Urmașul la rândul lui va transmite boala copiiilor săi, repetițiile nucleotidelor devenind instabile și mult mai numeroase de la generație la generație. Astfel severitatea bolii crește de la generație la generație, simptomele fiind mai grave la urmași decât la părinți și mult mai grave la a doua generație de urmași.

Sindromul Marfan
Se transmite autozomal dominant fiind o boală a țesutului conjunctiv. Individul afectat are o talie mare, cu membre superioare și inferioare foarte lungi și arahnodactilie (degete lungi, asemănate frecvent cu picioarele unui păianjen). Indivizii prezintă malformații cardiace precum defect septal atrial, insuficiență aortică sau mitrală, anevrism de aorta, însă pot prezenta și anomalii ale plămânilor, ochilor (miopie, dislocarea cristalinului), ficatului și aranhoidei. De asemenea datorită înălțimii mari și membrelor foarte lungi, precum și din cauza laxității ligamentelor, acești indivizi au nevoie de numeroase intervenții pentru repararea cifozei sau scoliozei, deformărilor articulare și refacerea ligamentelor afectate prin ligamentoplastii.
Incidența bolii este de 1 la 10 000. Cu ajutorul chirurgiei cardiace, chirurgiei ortopedice (ligamentoplastii, protezări articulare) și chirurgiei oftalmologice, acești indivizi au o speranță de viață foarte bună, depășind frecvent 50 de ani cu respectarea medicației și intervențiilor chirurgicale.
Mutația responsabilă de această boală se află pe gena fibrilinei (FBN1), situată pe cromozomul 15. Această genă codifică glicoproteina numită Fibrilină 1, necesară pentru constituirea fibrelor elastice ale țesutului conjunctiv, reprezentate de elastină. Elastina este răspândită ubicuitar în organism, însă zonele cele mai bogate în elastină sunt aorta, ligamentele și corpul ciliar al ochiului, aceste zone fiind și cel mai frecvent afectate cu generarea simptomelor caracteristice bolii. Stabilitatea acestor zone este mult redusă datorită lipsei fibrilinei 1, cu rol structural și de susținere.

Anemia falciformă
Este o boală autozomal recesivă datorată înlocuirii acidului glutamic cu valina în poziția a șasea a catenei din molecula de hemoglobină. Rezultă astfel o formă modificată de hemoglobină numită Hemoglobină S (Hb S) care are o capacitate redusă de fixare a oxigenului. Eritrocitele care poartă această hemoglobină au formă modificată, de seceră datorită deoxigenării și polimerizării hemoglobinei S anormale. Membrana acestor eritrocite este fragilă, ele fiind susceptibile la distrugere prin procesul de hemoliză, ceea ce duce la anemie. Odată ce un grup de eritrocite în seceră este hemolizat, splina fabrică altele care vor fi hemolizate la rândul lor, boala fiind caracterizată de un proces de hemoliză continua. Datorită formei modificate, eritrocitele se pot bloca în vasele de sânge ale microcirculației producând cheaguri care duc la ischemie și infarct tisular. Indivizii nu rezistă bine la efort, însă ei au o speranță de viață normal, această boală fiind cronică. Viața acestora este însă marcată de crize de anemie acută și de hipoxie, deoarece procesul de hemoliză este constant și continuu. Apar și splenomegalie, tromboze și dureri articulare datorită ocluziilor vaselor din articulații.
Tratamentul constă în principal în menținerea echilibrului hidro-electrolitic și antibioterapie profilactică.

Fibroza chistică
Este o boală autozomal recesivă, denumită și mucoviscidoză. Este cauzată de faptul că secrețiile mucoase ale organismului au o consistență și o vâscozitate foarte crescută și se întăresc ușor, fiind uscate și aderente. Cel mai frecvent sunt afectați plămânii și pancreasul, pacientul prezentând dificultăți de respirație, sistem imun deficitar și predispoziție crescută pentru infecții pulmonare. Simptomele includ și deficite de creștere, diaree, infecții sinusale și infertilitate. Manifestările clinice apar în general postnatal și în frageda copilărie incluzând ileus meconial (acumulare de meconiu vâscos și aderent în intestinul subțire cauzând ocluzie intestinală) și infecții respiratorii recurente.
Diagnosticul poate fi pus la naștere prin teste genetice sau în copilărie cu ajutorul testului sudorii (iontoforeza) care măsoară cantitatea de sodiu și clor din transpirație, copiii care suferă de această boală având de 2-5 ori mai mult sodiu și clor în sudoare.
Nu există tratament pentru această boală, iar speranța de viață a indivizilor afectați este în general redusă, majoritatea decedând în jurul vârstei de 20 - 30 de ani prin insuficiență respiratorie datorată acumulării persistente de mucus vâscos și aderent în arborele respirator. Speranța de viață a bolnavilor se află însă în plină creștere datorită numeroaselor metode noi de tratament care includ bronhodilatatoare, mucolitice, clearance al căilor respiratorii și metode de înlocuire a enzimelor pancreatice.
Defectul genetic cauzator este mutația genei transmembranare a fibrozei chistice (CFTR- cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), produsul proteic al acestei gene fiind responsabil de constituirea mucusului, secrețiilor digestive și sudorii. Indivizii normali au în genom două copii ale genei CFTR, boala dezvoltându-se numai când ambele copii sunt mutante.

Sindromul Aicardi
Este o maladie X-linkat dominant foarte rară, fiind raportate aproximativ 500 de cazuri în întreaga lume. Indivizii afectați sunt majoritatea fetițe între 3 și 5 luni sau bărbați cu sindromul Klinefelter, maladia fiind fatală pentru indivizii de sex masculin. Este caracterizat prin agenezia corpului calos, anomalii oculare și spasme infantile. Prognosticul este sever, majoritatea pacienților decedând în prima decadă de viață datorită degradării progresive și ireversibile a funcțiilor vizuale și motorii.

Hemofilia
Este o maladie X-linkat recesivă determinate de prezența unei gene mutante pe cromozomul X. Este transmisă de la mamă la fiu, fetele au caracterul de purtătoare sănătoase sau prezintă tulburări minore. Este o tulburare de coagulare a sângelui, cei afectați prezentând hemoratii puternice la traumatisme minore. Există două forme de hemofilie, A- cea mai frecventă, determinate de deficitul factorului sangvin de coagulare VIII și B- datorată deficitului factorului sangvin de coagulare IX. Tratamentul constă în administrarea de substanțe coagulante și transfuzii în cazul hemoragiilor masive. Speranța de viață a pacienților este normală dacă aceștia respectă toate recomandările și își asumă toate mijloacele de protecție împotriva traumatismelor. Practicarea sporturilor este interzisă, este necesară purtarea unor haine speciale, matlasate și se recomandă evitarea pe cât posibil a loviturilor și căderilor. Se pot practica sporturi mai blânde precum volei, natație și ciclism cu obligația de a fi luate toate măsurile de protecție.
Gena care determină hemofilia este recesivă, o femeie heterozigotă (XXh) fiind normală fenotipic, dar un bărbat este hemofilic (XhY). Această situație se numește hemizigoție, întrucât bărbatul are un singur locus pentru gena h a hemofiliei pe unicul său cromozom X, gena hemofiliei putându-se exprima fenotipic. Boala se manifestă la bărbați dar este transmisă pe linie maternal. Un bărbat hemofilic împreună cu o femeie sănătoasă vor avea numai copii sănătoși, deoarece cromozomul cu gena Xh este moștenit numai de către fete, băieții moștenind de la mamă cromozomul normal. Fiicele sunt sănătoase dar purtătoare ale genei Xh, iar fiii acestor fiice împreună cu bărbați sănătoși vor moșteni gena Xh de la mama, fiind bolnavi.

Distrofia neuromusculară Duchenne
Este cauzată de mutația unei gene situată pe cromozomul X, fiind o boală autozomal recesivă, manifestă clinic numai la bărbați, printr-un proces ereditar similar hemofiliei. Ea se manifestă prin anomalii ale mersului la copiii mici, iar, datorită atrofierii progresive a musculaturii tinerii nu mai pot merge deloc în jurul vârstei de 20 de ani. Moartea se produce ca urmare a insuficienței cardiace și respiratorii date de atrofierea diafragmului și mușchilor respiratori auxiliari precum și atrofierea miocardului.

Daltonismul
Este o maladie X-linkat recesivă în care sunt afectați bărbații hemizigoți și femeile homozigote pentru gena implicate. Se transmite în același mod ca și hemofilia și se manifestă prin incapacitatea de a sesiza și de a discrimina în special culorile roșu și verde. Cecitatea pentru roșu se numește protanopie iar cea pentru verde deuteranopie.

Neuropatia optică ereditară Leber
Este o boală mitocondrială cauzată de degenerarea celulelor ganglionare din retina conducând la pierderea vederii centrale. Este cauzată de mutații ale ADN mitocondrial, fiind exprimată fenotipic predominant la indivizii tineri de sex masculin. Bărbații afectați nu pot transmite boala urmașilor lor.

2. Boli multifactoriale și poligenice

Sunt determinate de asocierea exprimării fenotipice a mai multor gene (polialele) sub influența factorilor ambientali. Bolile multifactoriale cele mai frecvente sunt reprezentate de bolile cardiace și de diabetul zaharat. Aceste afecțiuni sunt mai frecvente în familiile cu părinți afectați de astfel de boli, însă nu s-a stabilit un model cert de transmitere genetică sau vreo genă responsabilă de dezvoltarea lor. Se crede că apariția bolii este determinată de combinația dintre predispoziția genetică și anumiți factori de risc din mediu, dar este foarte complicat să se stabilească riscdesfășoară ereditatea acestor boli.
Exemplu: guta este o boală datorată unui deficit de metabolizare a acidului uric, care conduce la hiperuricemie și la depunerea și precipitarea cristalelor de acid uric în articulații ducând la inflamații articulare cu artrită acută și cronică. Unul dintre defectele care conduce la această boală este deficitul unei enzime numite hipoxaninguanin-fosforibosil-transferaza, persoana afectată de gută moștenind acest defect de la predecesorii săi, deficitul fiind datorat lipsei genelor care codifică această enzimă responsabilă de metabolizarea acidului uric. Adăugat acestui deficit enzimatic, un factor de mediu care constă în ingestia de alimente ce conțin purine (în general carne roșie) ce vor fi metabolizate apoi la acid uric determină durerile articulare caracteristice gutei din cauza lipsei metabolizării acestui acid și depunerii de cristale de acid uric în articulații. Prin urmare, guta este determinată de un defect genetic (deficitul enzimatic) combinat cu un factor ambiental (ingestia de purine), deci este o boală multifactorială.
Alte boli multifactoriale sunt: bolile cardiace, diabetul, cancerele, hipertensiunea, obezitatea.

3. Boli citogenetice

Sunt datorate de alterările de număr sau structură ale cromozomilor din complementul cromozomial uman.

Sindromul X-fragil
Este determinat de mutația genei Fragile X Mental Retardation 1 (FRM 1) situată pe cromozomul X. Această genă este responsabilă de producerea unor proteine neuronale ce determină dezvoltarea sinapselor neuronale și evoluția creierului. Este una dintre cele mai frecvente cauze de retard mental. Copiii afectați mai prezintă și trăsături fenotipice diferite precum: macrocefalie, urechi proeminente, prognatism. Copilul prezintă de asemenea tulburări comportamentale și dificultăți de învățare, sindromul X-fragil fiind cea mai frecventă cauză de autism infantil.

Sindromul Down
Numit și trisomia 21, este o anomalie cromozomială prezentă încă de la naștere fiind data de existența unui cromozom 21 suplimentar, sau trisomia regiunii 21q22 denumită Down Syndrome Critical Region. Pacienții cu acest sindrom prezintă unele trăsături dismorfice precum: brahicefalie, occiput aplatizat, epicantus, fante palpebrale orientate oblic, strabism convergent, limbă plicaturată, scrotală, mâini și picioare scurte și late. Pacienții sunt asemenea afectați de hipoacuzie sau surditate, malformații cardiace congenitale (defect septal atrial) și sunt mai predispuși către leucemii și limfoame. Gradul de retard mental poate varia de la mediu la sever, iar alterarea coeficientului de inteligență începe încă din primii ani de viață.

Diagnosticul prenatal
Cu ajutorul mijloacelor moderne de testare și dezvoltării geneticii moleculare și citogeneticii, medicina actuală este capabilă să diagnosticheze unele boli genetice încă din stadiu de viață intrauterină cu ajutorul testării lichidului amniotic și metodelor moderne de bandare a cromozomilor precum și prin analiza ADN-ului cu ajutorul PCR (reacției de polimerizare în lanț).
Amniocenteza repreintă prelevarea a 10 - 40 mililitri de lichid amniotic între săptămânile 16 și 20 de sarcină. Astfel se stabilește cariotipul fătului și harta sa cromozomială. Cu ajutorul acestui test se pot diagnostica prenatal afecțiuni precum Sindroamele Down, Edwards și Patau, fibroza chistică, distrofia musculară și spina bifida.
Analiza sângelui mamei. Se face triplul test prin care se dozează concentrația a trei markeri în sângele matern : beta- hcG (beta-gonadotropina corionică umană), AFP (alfa-feto-proteina) și uE3 (estradiolul neconjugat). Nivelul lor poate fi sugestiv pentru suspiciunea unor afecțiuni precum sindromul Down, Edwards sau defecte de tub neural.