Mutațiile genetice - Erorile genetice

Materialul genetic poate fi influențat și modificat de către influeța exercitată de factorii ambientali. Majoritatea modificărilor pe care factorii de mediu le produc asupra materialului genetic pot fi anulate prin repararea ADN-ului. Însă, unele mutații sunt permanente, acțiunea factorilor ambientali neputând fi barată de mecanismele de reparare genetică și se produc mutații genetice cu efect asupra caracterelor umane și a modului în care informația genetică este transmisă de la o generație la alta.
Mutația este genomenul prin care se produc modificări în structura și funcția materialului genetic, sub acțiunea unor factori care se numesc mutageni. Mutageneza este procesul prin care se produc mutațiile.
Mutația se moștenește de la o generație la alta.

Clasificarea mutațiilor

Există mai multe criterii de clasificare, în funcție de anumiți factori:
1. În funcție de cantitatea de material genetic afectat există mutații genomice (afectează întregul genom uman), mutații cromozomiale (afectează unul sau mai mulți cromozomi din complementul cromozomial uman) și mutații genice (afectează una sau mai multe gene ale genomului).
2. În funcție de modul în care mutația se manifestă în cazul eredității: mutații dominante, mutații recesive, mutații codominante. O altă clasificare din cadrul aceleiași categorii ar fi: mutații letale - sunt homozigote determinând apariția unor indivizi incapabili să supraviețuiască și mutații semiletale - tot în stare homozigotă dar sunt mai puțin periculoase, un procent dintre indivizii afectați supraviețuiește.
3. După localizarea pe cromozomi sunt mutații autozomale, localizate pe autozomi și mutații heterozomale, plasate pe heterozomi, cromozomi sexuali sau gonozomi.
4. După efectul pe care îl produc sunt mutații: dăunătoare, neutre sau folositoare.
5. După modul de apariție: mutații naturale sau spontane și mutații artificiale, provocate de om (mai precis de factorii antropici care sunt toxine și elemente dăunătoare care apar cel mai frecvent în urma activităților industriale).
6. După tipul de celule în care apar: gametice - sunt mutații ereditare ce vor fi observate la descendenți, nu neapărat la descendenții următoarei generații, pot sări una sau două generații sau mutații somatice - ele pot fi izolate și reproduse ca linii sau clone mutante la organismele care se înmulțesc vegetativ.

Teratogeneza reprezintă procesul în urma căruia diferite tipuri de mutații determină apariția unor malformații cu diferite grade de severitate în cursul vieții intrauterine.
În concluzie, mutațiile materialului genetic uman pot fi genomice, cromozomiale și genice, iar în urma lor apar maladii genetice.

Mutațiile genomice

Sunt mutațiile care afectează genomul sau complementul cromozomial uman și reprezintă modificarea numărului de cromozomi.
Numărul caracteristic și specific de cromozomi al speciei umane este 2n=46 pentru celula somatică sau diploidă și n=23 pentru celula gametică sau haploidă (ovule sau spermatozoizi). Orice abatere de la numărul corect de crommozomi ai unei celule se numește anomalie cromozomială de număr. Tipurile de anomalii numerice sunt: poliploidia, aneuploidia, mozaicurile cromozomiale, himera.

Poliploidia

Este prezența supranumerară a unor seturi complete de cromozomi într-o celulă. Prin urmare se multiplică numărul de seturi de cromozomi.
Triploidia - 3n=69 de cromozomi adică un set haploid de cromozomi (n) în plus într-o celulă somatică umană (2n). Celulele triploide au cariotip 69, XXX, 69, XXY, sau 69, XYY, în funcție de originea maternă sau paternă pe care o are setul cromozomial în plus. Triploidia are incidența de 1/10000 printre nou-născuții vii și 15% printre produșii de concepție avortați spontan. Există multiple anomalii generate de surplusul de informație genetică, în mare parte defecte ale cordului și a le sistemului nervos central. Prin urmare feții triploizi sunt avortați frecvent, ajungând să supraviețuiască la termen doar în mod excepțional, însă viabilitatea lor este redusă.
Cauzele triploidiei sunt: dispermia (fertilizarea ovulului de către doi spermatozoizi), fuziunea ovulului cu un globul polar și fertilizarea de către un spermatozoid sau defecte ale meiozei: formarea unui gamet diploid (matern sau patern) care împreună cu gametul normal haploid dă naștere unui zigot triploid.
Tetraploidia - 4n= 92 de cromozomi, adică prezența a patru seturi haploide de cromozomi într-o celulă somatică. Celulele tetraploide pot avea cariotip 92, XXXX, 92, XXYY, 92, XXXY, 92, XYYY. Este o mutație observată mult mai rar la om decât triploidia, fiind de regulă incompatibilă cu viața postnatală. Viabili sunt doar indivizii cu mozaicuri 2n/4n. Cauzele acesteia sunt defectele primei diviziuni mitotice a zigotului sau fuziunea a doi zigoți diploizi.

Aneuploidia

Un cromozom dintr-o pereche de cromozomi omologi poate să fie absent sau dublu, prin urmare aneuploidia înseamnă modificarea numărului de cromozomi (cu unul sau doi) în plus sau în minus. Poate afecta fie autozomii adică perechile 1-22 (aneuploidii autozomale) sau gonozomii –XX sau –XY (aneuploidii heterozomale).
Aneuploidie înseamnă multiplicarea inexactă a numărului de cromozomi din nucleul unei celule. Fiecare celulă somatică normală este supusă fenomenului de disomie biparentală (2n) datorită faptului că are 23 de perechi de cromozomi, fiecare pereche având un cromozom de origine maternă și un cromozom de origine paternă.

Variante ale aneuploidiei:
Nulisomia reprezintă absența ambilor cromozomi din perechea respectivă (2n-2) iar la om este incompatibilă cu viața și dezvoltarea normală.
Monosomia reprezintă absența unui singur cromozom dintr-o pereche (2n-1). Toate monosomiile umane, cu excepția celor care implică cromozomii sexuali sunt letale. Un exemplu de monosomie gonozomală este sindroml Turner (monosomia X).
Trisomia reprezintă prezența unui cromozom în plus într-o pereche (2n+1). Este una din cauzele avortului spontan însă există trisomii compatibile cu viața postnatală. Există și trisomii multiple (2n+1+1+1). Cele mai frecvente trisomii autozomale sunt: Sindromul Down, sindromul Patau, sindromul Edwards, iar cele mai frecvente trisomii gonozomale sunt: sindromul Triplo-X și sindromul Klinefelter.
Efectele fenotipice ale trisomiei autozomale sunt mai severe față de cele ale trisomiei gonozomale.
Tetrasomia (2n+2) și pentasomia (2n+3) sunt foarte rare și implică de obicei cromozomii sexului.

Aneuploidia poate fi:
- Completă: lipsește un întreg cromozom sau există un întreg cromozom supranumerar în cariotipul uman
- Parțială: numai anumite segmente cromozomiale variabile ca mărime lipsesc sau sunt în exces într-o pereche de cromozomi omologi.
- Omogenă: toate celulele organismlui au același tip de aneuploidie.
- În mozaic: în același organism coexistă linii celulare normale cu linii celulare aneuploide, fie ele autozomale sau gonozomale.
Cea mai frecventă cauză a aneuploidiei o reprezintă nesepararea cromozomilor omologi în timpul mitozei sau meiozei sau nesepararea cromatidelor surori în timpul anafazei.

Cele mai frecvente maladii determinate de aneuploidii autozomale sunt:
1. Sindromul Patau, cauzat de trisomia 13. Indivizii afectați prezintă numeroase malformații ale scheletului, inimii, sistemlui nervos central și nu depășesc în general vârsta postnatală de 3-4 luni. Fătul prezintă: microcefalie, anoftalmie sau microftalmie (lipsa globilor oculari sau ochi de dimensiuni reduse), despicătură labială sau palatină, gât scurt și gros cu numeroase hemangioame pe ceafă, defect de sept atrial sau defect septal ventricular, rinichi polichistic, criptorhidism la băieți și uter bicorn lafete, hiperlaxitatea policelui, hexadactilie și degete flectate în palmă, calccaneu proeminent, retard psihomotor, hipertonie sau hipotonie musculară.
2. Sindromul Edwards este determinat de trisomia 18. Indivizii prezintă malformații cardiace, ale capului și feței, retard mintal și grave deficiențe neuro-senzoriale. Durata de viață este de asemenea foarte scurtă.
3. Sindromul Down sau trisomia 21 are incidența de 1-2 la mia de locuitori dar poate crește odată cu creștera vârstei mamei ajungând la 10 cazuri la mia de locuitori când mama are între 40 și 45 de ani și la 21 de cazuri la mia de locuitori când mama are peste 45 de ani. Este determinat de deficiența emiozei care duce la non-disjuncție (nesepararea celor două celule fiice) odată cu creșterea vârstei ovocitului. Este un sindrom compatibil cu viața, cei afectați având talia mică, craniul mic și rotund, profilul feței plat sau mongoloid. Gâtul este scurt și gros iar mâinile scurte și late, gura mică, limba protuberantă, picioarele scurte și plate, toracele în pâlnie. Prezintă retard mental și au o sensibilitate crescută la infecții, durata medie de fiață fiind redusă la acești indivizi.

Maladiile determinate de aneuploidiile heterozomale sunt mai frecvente decât cele determinate de aneuploidiile autozomale. Se datorează non-disjuncției (neseparării) cromozomilor sexuali, fie în ovogeneza femeii fie în spermatogeneza bărbatului sau la ambii.
1. Sindromul Turner (2n=45, cariotip 44X0- lipsește unul dintre cromozomii X= monosomie X). Este întâlnit numai la femei, fiind caracteristic acestora. Individele sunt de talie mică, având fața triunghiulară, urechile jos inserate, maxilarul îngust, dinți supranumerari, gâtul pătrat, păr întins pe ceafă, nevi pigmentari. Prezintă anomalii cardiace, renale și sterilitate. Organele genitale sunt slab dezvoltate, atât cele interne cât și cele externe femeia prezentând: agenezie ovariană, uter și vagin de dimensiuni reduse, amenoree primară. IQ-ul este în limite normală iar durata de viață este normală dacă anomaliile organelor interne nu sunt foarte grave. La aceste persoane lipsește cromatina sexuală sau corpusculul Barr, deoarece nu mai are loc inactivarea cromozomului X, deoarece există un singur cromozom X, acesta fiind singurul activ.
2. Sindromul Triplo-X (2n=47, cariotip 44, XXX). Apare tot la femei, acestea având un fenotip aparent normal. Uneori apar talie înaltă cu membre superioare și inferioare lungi. acnee facială mult înainte de pubertate, fertilitate redusă, retard mintal moderat cu tulburări de vorbire și dificultăți de învățare, psihic labil și comportament agresiv și impulsiv. Se constată o oarecare tendință de masculinizare, cu pilozitate pe față și pe corp. Prezintă sterilitate.
3. Sindromul Klinefelter (2n=47, cariotip 44, XXY). Este întâlnit la bărbați, aceștia prezentând talie înaltă, musculatură slab dezvoltată, bazin larg, dezvoltare anormală a mameloanelor cu ginecomastie, atrofie testiculară și pilozitate redusă, aspect ginoid și sterilitate. Pot prezenta un oarecare grad de retard mintal cu întârziere în gândire însă există și indivizi cu un grad normal de inteligență. Durata de viață este normală. Cromatina sexuală este prezentă.
Cromozomul X este esențial pentru supraviețuire, prin urmare nu au fost semnalate cariotipuri 2n=45 sau 44Y0.

Mozaicul cromozomial

Reprezintă prezența a două sau mai multe linii celulare diferite cromozomial la un individ. Aceste linii celulare sunt complementare și rezultă din același zigot. De exemplu: 47, XX, + 21/ 46, XX cariotip prezent în cadrul maladiei numite Sindrom Down în mozaic. Cauza acestei mutații este nondisjuncția cromatidelor surori în diviziunile mitotice de după formarea zigotului. Prin urmare, în funcție de momentul în care a avult loc aberația de diviziune un procent variabil de celule pot fi anormale citogenetic formând o linie celulară anormală, linie celulară ale cărei consecințe clinice sunt extrem de variate.

Himera

Individul himeric este acel individ care prezintă un amestec de linii celulare diferite cromozomial și derivate din zigoți diferiți. Apar în timpul dezvoltării intrauterine datorită schimburilor celulare care au loc între gemenii dizigoți.

Mutații cromozomiale

Sunt reprezentate de anomalii de structură ale cromozomilor, fiind modificări morfologice. Au frecvența de 1 la 500 de nașteri. Sunt determinate de ruperea unor fragmente de cromozomi sub acțiunea factorilor ambientali, fragmentul rupt conținând un anumit număr de gene. Segmentele cromozomiale desprinse se pot pierde sau se pot rearanja într-o combinație nouă dar anormală.

Deleția

Reprezintă pierderea unui fragment dintr-un cromozom ca urmare a ruperii unui braț cromozomial.
Deleția terminală reprezintă pierderea materialului genetic localizat la extremitățile cromozomului, indiferent dacăeste pe brațul p sau pe brațul q.
Deleția intercalară reprezintă apariția unei rupturi duble la nivelul aceluiași braț cromozomial, segmentul cuprins între rupturi este degradat, iar porțiunile de cromozom rămase se reunesc.
Tehnicile de bandare fac posibilă vizualizarea delețiilor la microscop. Mărimea fragmentului care a dispărut din cromozom determină viabilitatea și fenotipul individului cu anomalia structurală respectivă. Uneori există doar microdeleții detectabile doar prin citogenetică moleculară. La om sunt posibile deleții pe toți cromozomii din cariotip, indiferent de brațul cromozomial implicat (p sau q), cele mai frecvente deleții fiind 4p- (deleție la nivelul brațului p al cromozomlui 4) care determină sindromul Wolf și 5p- care determină sindromul Cri du Chat.
Nou-născuții afectați de sindromul Wolf prezintă microcefalie, nas diform, urechi jos inserate, micrognație și despicătura buzei și/sau palatului cu aspect de gură de crap, malformații cardiace, anomalii genitale, retard mintal cu întârziere psihomotorie, greutate mică la naștere și durată de viață redusă.
Sindromul Cri du Chat, a cărui denumire (țipătul pisicii) provine de la țipătul caracteristic pe care îl prezintă toți nou-născuții și este caracterizat prin microcefalie, față rotundă, palat înalt și mandibulă mică, ocluzii intestinale, hipotonie musculară. Durata de viață este destul de lungă pentru că malformațiile cardiace și renale nu sunt foarte grave.

Duplicația

Reprezintă prezența unui fragment cromozomial în plus, acest fragment putând să se atașeze de cromozomul omolog sau de oricare alt cromozom neomolog. Păstrarea ordinii originare a genelor pe fragmentul în plus se numește duplicație directă sau în tandem, iar inversarea ordinii normale a genelor se numește duplicație inversă sau în tandem invers. Sindroamele de trisomie parțială sunt consecințele acestei anomalii cromozomiale.

Inversia

În momentul în care apare o ruptură dublă pe același braț cromozomial sau câte o ruptură pe fiecare braț cromozomial urmată de rotirea cu 180 de grade a fragmentului cuprins între cele două puncte de ruptură și alipirea lui la același cromozom se produce inversia. Aceasta poate fi:
Paracentrică - fragmentul care s-a inversat nu include centromerul
Pericentrică - fragmentul respectiv include centromerul
Tehnica bandării evidențiază aspectul inversat al ordinii benzilor cromozommiale.
Datorită inversiei segmentului cromozomial apare schimbarea secvenței ADN. Această schimbare poate avea sau nu efecte fenotipice asupra individului care poartă această malformație. Însă, inversarea secvenței ADN pe unul dintre cromozomii omologi poate afecta împerecherea omologilor în profaza I a meiozei putând rezulta numeroase malformații cu deleții sau duplicații ale materialului genetic care vor fi exprimate fenotipic la purtătorul inversiei.

Translocația

Reprezintă reanjamentul structural ce apare în urma transferului de segmente cromozomiale între cromozomii neomologi. În mod normal, cromozomii neomologi nu suferă procesul de crossing-over, schimbul de fragmente făcându-se doar între omologi. Pentru ca translocația să se producă și schimbul de material genetic să aibă loc, ambii cromozomi implicați trebuie să sufere cel puțin o ruptură pe unul dintre brațe. Când se produce translocația echilibrată, fenotipul purtătorului nu se modifică, deoarece prin schimbul de segmente cromozomiale nu se pierde material genetic. Deși nu are efecte pe fenotipul purtătorului, translocația echilibrată are impact pe reproducere întrucât pot rezulta gameți neechilibrați genetic, care fecundează cu gameți normali rezultând zigoți aberanți. Prin urmare fenotipul descendenților suferă modificări severe.

Translocația este de mai multe feluri:
1. Reciprocă echilibrată sau neechilibrată.
Translocația echilibrată implică doi cromozomi neomologi care suferă câte o ruptură pe unul dintre brațe, segmentele cromozomiale schimbându-se între ele. Nu afectează o genă specifică ci o regiune intergenică, neafectând fenotipul purtătorulu de mutație deoarece nu se pierde material genetic în schimbul de segmente cromozomiale.
Translocația neechilibrată reprezintă un schimb intercromozomial între cromozomii omologi în timpul căruia se pierde sau se câștigă material genetic, individul respectiv suferind consecințe fenotipice.
2. Translocație roberstoniană
Se mai numește și fuziune centrică deoarece implică cromozomii acrocentrici din grupele D și G ale cariotipului uman, rupturile cromozomiale apărând în regiunea centromerului la ambii cromozommi acrocentrici. Se pierd în diviziunea celulară fragmentele cromozomiale care corespund brațelor scurte. Nu apar efecte pe fenotipul purtătorului. Brațele lungi ale celor doi cromozomi acrocentrici care rămând în urma translocației fuzionează în regiunea centromerului în procesul de fuziune centrică și rezultă un singur cromozom numit cromozom derivat. Cea mai frecventă fuziune centrică comozomială la om este cea a cromozomilor 13 și 14. Individul purtător este sănătos clinic dar descendenții au fenotipul modificat datorită anomaliilor ce apar în gametogeneza individului purtător.
3. Translocația inserțională
În acest proces sunt implicați doi cromozomi pe brațele cărora apar trei rupturi, două rupturi fiind pe brațul unui cromozom și una pe brațul celuilalt cromozom. Unul dintre cromozomi pierde un segment (deleție interstițială) cu transferul segmentului și inserarea lui pe celălalt cromozom la locul de ruptură. Astfel nu au loc pierderi de material genetic iar purtătorul translocației este normal fenotipic însă în gametogeneza acestuia apar anomalii care produc fenotipuri anormale la descendenți datorită duplicațiilor sau delețiilor ce apar în cadrul gameților purtătorului.

Cromozomul inelar

Prin ruperea segmentelor terminale ale ambelor brațe ale unui cromozom și pierderea lor, cu unirea porțiunilor rămase apare cromozomul inelar. Dacă centromerul se menține, acest cromozom se va putea menține în celulă însă dacă cromozomul inelar nu are centromer el se va degrada pe parcursul diviziunii celulare deoarece nu se poate orienta pe fibrele fusului de diviziune. Cromozomul inelar creează probleme în disjuncția mitotică a cromatidelor deoarece este instabil. Disjuncția inegală a cromatidelor surori duce la o linie celulară monosomică și o linie celulară cu cromozom inelar. Cu cât segmentele terminale pierdute sunt mai mari, cu atât fenotipul clinic al purtătorului este mai sever.

Izocromozomul

Clivarea centromerului se poate fece greșit în timpul mitozei sau meiozei și rezultă un cromozom anormal, cu unul dintre brațe dublu iar celălalt inexistent. Embrionii care prezintă un izocromozom sunt de regulă avortați spontani în primele stadii de viață intrauterină.

Cromozomii dicentrici

Aceștia prezintă doi centromeri. În mod normal are loc inactivarea unuia dintre cei doi centromeri cu migrarea normală a acestui cromozom în timpul ciclului celular. Însă, dacă ambii centromeri există și sunt activi, ei vor migra la polii opuși ai celulei în timpul diviziunii, ei fiind legați între ei de o punte de cromatină. Rezultă anomalii cromozomiale ale purtătorului și ale urmașilor.

Există numeroase mecanisme de reparare a aberațiilor cromozomiale însă, acestea sunt insuficiente în prezența unor agenți mutageni puternici (radiații ionizante, substanțe chimice toxice, toxine virale puternice) și apare anomalia prin deficiența lor. Însă este posibil ca mecanismele de reparare să nu distingă ruptura și fragmentele cromozomiale rupte să se reunească eronat cu alterarea structurii cromozomului.
Dacă aberația cromozomială de structură nu afectează expresia materialului genetic, nu vor fi observate caractere fenotipice modificate, purtătorii anomaliei fiind normali. Însă acești purtători produc gameți modificați genetic din cauza alinierii incorecte a cromozomilor omologi aberați structural în timpul meiozei, cu apariția unui crossing-over inegal, rezultând aberații fenotipice la descendenți. Aceste aberații sunt extrem de variate, în funcție de cât de mult este afectat genotipul descendentului ele pot varia de la trăsături faciale schimbate și creștere întârziată până la retard mental și malformații congenitale grave.
În general anomaliile cromozomiale echilibrate nu au consecințe fenotipice deoarece nu se produce peirdere de material genetic. Anomaliile cromozomiale neechilibrate produc un fenotip anormal la purtătorul anomaliei deoarece apare pierdere sau câștig de material genetic. Anomaliile autozomale sunt mai grave decât cele gonozomale, monosomiile sunt mai severe decât trisomiile, delețiile sunt mai severe decât duplicațiile.
Anomaliile autozomale dau frecvent retard mintal, multiple malformații ale organelor interne, trăsături dismorfice și retard al creșterii pre și post natal în timp ce anomaliile gonozomale sunt asociate cu tulburări ale caracterelor sexuale primare și secundare.

Mutații genice

Sunt acele mutații care afectează secvența nucleotidelor sau codonilor din structura unei gene. Aceste mutații pot afecta gena în totalitate sau doar anumite perechi de nucleotide. Consecințele lor sunt variate. Mutațiile genelor structurale duc la sinteza de proteine noi diferite structural și funcțional de proteinele determinate de variantele normale ale genelor respective. Mutațiile genelor reglatoare modifică activitatea genelor structurale și pot modifica proteinele nou-sintetizate din punct de vedere calitativ. Genele mutante pot fi transmise descendenților și apar diverse maladii.
Mutația se poate produce oriunde pe genă dar s-a observat că există anumite situsuri ale genei cu susceptibilitate crescută la mutații care au fost numite ”puncte calde”. Ele apar ca urmare a tipului de bază azotată prezentă, baza modificatoare comună a acestor situsuri fiind 5-metilicitozina produsă prin acțiunea metilazei, o enzimă care adaugă gruparea metil la baza pirimidinică numită citozină. Metilarea determină posibilitatea ca un cuplu G-C să fie înlocuit de un cuplu A-T.

Mutațiile produse la nivelul unei gene pot fi:
- mute: efectul lor fenotipic nu este aparent
- substituții neutre: reprezintă înlocuirea unui aminoacid din structura proteinei produse de gena mutantă însă această substituție nu afectează activitatea fenotipică a genei
- mutații directe al căror efect inactivează gena, dând posibilitatea alelei mutante să se exprime cu apariția de modificări fenotipice.

Efectele fenotipice ale mutațiilor genice pot fi:
- apariția unor anomalii morfologice ale individului purtător
- afectarea sintezei unor proteine tulburând activitatea celulară în care acestea sunt implicate
- boli metabolice ereditare

Mutațiile genice sunt autozomale sau heterozomale și metabolice ereditare. Exemple:
Maladii genice autozomale: sindactilia, polidactilia, prognatismul, albinismul, anemia falciformă.
Maladii genice heterozomale: hemofilia, daltonismul, distrofia musculară Duchenne.
Maladii metabolice ereditare: hemoglobinopatii, enzimopatii, fenilcetonurie, albinism.

Mutații ADN

Mutațiile care apar în structura ADN-ului pot fi spontane sau induse. Mutațiile spontane sunt destul de rare și au la bază următoarele cauze: erori în replicarea ADN, leziuni spontane ce afectează structura bazelor azotate și inserția de elemente transpozabile în structura ADN.
Mutațiile induse apar când organismul este expus la un agent mutagen extern, având o frecvență mai mare decât cele spontane.

Tipuri de mutații ADN:
1. Tranziția - apare înlocuirea unei baze purinice sau pirimidinice cu o altă bază purinică respectiv pirimidinică
2. Translația reprezintă înlocuirea unei baze purinice cu una pirimidinică sau invers
3. Deleția - un fragment polinucleotidic din structura ADN celular este excizat, cu modificarea și alterarea continuității dublului helix. Se pot pierde de la fragmente foarte mici până la mii de perechi de nucleotide.
4. Duplicația - un fragment nucleotidic din molecula ADN este dublat cu alungirea segmentului de ADN respectiv și modificarea structurii și continuității dublului helix.
5. Amplificarea reprezintă multiplicarea în tandem a unei secvențe de ADN care este unică în mod normal. Prin urmare are loc expansiunea secvenței respective în ADN- ul cromozomial.
6. Adiția sau inserția reprezintă apariția unor nucleotide suplimentare în structura ADN

Consecințele mutațiilor de structură ale ADN-ului sunt următoarele:
- mutația tăcută: codonul modificat codifică același aminoacid pe care îl codifica și înainte să apară mutația
- mutația neutră: codonii mutanți codifică aminoacizi diferiți dar echivalenți din punct de vedere funcțional cu aminoacizii produși înainte de mutație, prin urmare funcția celulei nu se modifică radical
- mutația cu sens schimbat: codonul modificat codifică un aminoacid diferit și nefuncțional
- mutație fără sens: codonul mutant codifică semnalul de terminare a sintezei lanțului polipeptidic preluând funcția de codon STOP. Prin urmare rezultă o proteină diferită de cea normală, cu funcția modificată, ceea ce duce la modificarea funcției celulei în care activează proteina respectivă.
Aceste mutații pot determina sinteza de proteine inactive, proteine nesemnificative sau cu funcție redusă sau proteine modificate, care vor modifica la rândul lor activitatea celulei în care se află.

Factorii mutageni

Sunt acei factori din mediu care produc modificări în structura și funcțiile materialului genetic.

1. Factori mutageni fizici. Sunt reprezentați de radiațiile neionizante (ultraviolete) și ionizante (Roentgen, gamma, alfa, beta, neutrino). Ele produc rupturi ale catenelor din macromolecula de ADN sau rupturi ale cromozomilor. Apar astfel legături aberante între bazele azotate precum: timină- timină, citozină- citozină, aceste forme aberante fiind numite dimeri. Legăturile de hidrocen din molecula de ADN se rup, cu consecințe grave asupra structurii primare, secundare și terțiare a moleculei și astfel replicarea ADN și transcrierea ADN cu rezultarea ARN mesager primar fiind compromise.

2. Factorii mutageni chimici: acid azotos, agenzi alchilanți, antibiotice, pesticide. Acidul azotos acționează asupra bazelor azotate și le transformă în substanțe analoage bazelor dar inactive. Astfel acidul azotos în combinație cu adenina produce hipoxantina care nu mai formează legături de hidrogen cu timina ci cu citozina, rezultând astfel greșeli mari de replicare. Agenții alchilați produc analogi ai bazelor azotate prin metilarea sau etilarea acestora, rezultând blocarea transcriției.

3. Factorii mutageni biologici. Aici sunt incluse virusurile și elementele genetice transpozabile sau mobile. Virusurile pot produce restructurări cromozomiale și modificări la nivelul genelor.
Transpozonii sunt fragmente de ADN care se pot deplasa de la un locus la altul pe cromozomi. Ei uneori se replică, alteori produc o copie ARN care la rând ul ei, prin transcripție inversă sau reverstranscripție produce din nou o moleculă ADN care se va atașa într-o nouă poziție de cromozomul respectiv. Transpozonii se pot insera oriunde cu efect cel mai frecvent mutagen deoarece determină restructurarea secvențelor nucleotidice.

4. Industria chimică produce numeroase pesticide, aditivi alimentari și coloranți care sunt străine ADN-ului uman, iar acesta nu le poate neutraliza deoarece nu are enzimele necesare pentru aceasta. Efectele acestor factori industriali sunt mutagene, cancerigene sau teratogene (produc malformații congenitale).

Apărarea împotriva mutațiilor

Materialul genetic are capacitatea de a se apăra de mutații prin anumite procese dintre care cele mai importante sunt:

- Repararea: în momentul în care factorii mutageni produc o mutație la nivelul unei catene ADN, un ansamblu de enzime reparatoare intervine pentru a conserva materialul genetic și informația ereditară prin decuparea porțiunii defecte și resinteza porțiunii normale pe baza complementarității cu bazele azotate din catena opusă.

- Apoptoza sau moartea celulară programată este procesul prin care celulele își comandă autodistrugerea. Celulele afectate de mutații genetice și alterate structural și/sau funcțional sunt recunoscute de limfocite și se declanșează procesul de distrucție a acestora. Cromatina se condensează anormal, apar rupturi în ADN, citoplasma pierde apă și ioni și își reduce volumul, membrana se pliază, celula se fragmentează și resturile celulei afectate sunt fagocitate de limfocitele sistemului imunitar.