Cheagul de sange

Cheagul de sange sau trombusul este produsul final al coagularii sangelui din procesul de hemostaza. Cheagul este format din doua componente: plachetele agregate care formeaza dopul plachetar si o mesa din fibrina formand o plasa. Cheagul este un raspuns normal al corpului la un traumatism, avand scopul de a preveni hemoragia, dar poate fi periculos in tromboze, atunci cand cheagurile blocheaza fluxul de sange prin vasele sanatoase sangvine. (4)

Trombii murali sunt cheaguri care adera la peretii vaselor de sange. Acestia se formeaza in vasele mari cum sunt inima sau aorta si pot restrictiona fluxul de sange, fara a-l bloca complet. Acestia apar gri-rosiatici cu striuri alternante negre si albe (liniile Zahn) reprezentand benzile de fibrina (albicioase) cu eritrocite si leucocite (negre). (1)

Cheagul apare cand procesul hemostatic declansat in mod normal ca raspuns la o leziune devine activat intr-un vas de sange normal sau usor lezat. Cheagul format intr-un vas de sange de calibru mare va diminua fluxul de sange (tromb mural). Intr-un vas mic de sange, fluxul de sange va fi blocat complet (tromb ocluziv), ducand la necroza tesuturilor hranite de acel vas. Daca un cheag se desprinde si pluteste liber este considerat un embol.

Coagularea este un proces important care previne sangerarea excesiva. Plachetele (un tip de celula sangvina) si proteinele plasmatice lucreaza impreuna pentru a opri sangerarea prin formarea unui cheag la locul leziunii. De obicei, corpul va dizolva acest cheag in timp, dupa vindecarea bresei. Uneori, totusi cheagurile se formeaza in interiorul vaselor fara o leziune evidenta si nu se dizolva natural. Aceste situatii sunt periculoase si necesita diagnostic precis si tratament adecvat.

Cateva conditii care cresc riscul de a dezvolta cheaguri cuprind:

• fibrilatia atriala
• inlocuirea valvei cardiace
• un atac cardiac recent
• perioadele lungi de imobilizare (tromboza venoasa profunda)
• conditiile genetice in care sunt afectate capacitatile de coagulare. (5)

Procesul coagularii sangelui

Hemostaza este procesul care mentine integritatea unui sistem circulator de inalta presiune dupa o leziune vasculara. Traumatismul peretelui vascular si extravazarea sangelui din circulatie initiaza rapid evenimente in peretele vascular si sange care sigileaza bresa. Plachetele circulate sunt recrutate la locul leziunii, unde reprezinta o componenta majora a trombului in dezvoltare; coagularea sangelui, initiata de factorul tisular, culmineaza cu generarea trombinei si fibrinei. Aceste evenimente au loc concomitent, iar in conditii normale, mecanismele de reglare controleaza formarea trombului ca dimensiune si durata.

Cand procesele patologice depasesc mecanismele de reglare ale hemostazei, se formeaza cantitati excesive de trombina, initind tromboza. Tromboza este un eveniment critic in bolile arteriale asociate cu infarctul miocardic si atacul cerebral ischemic si conditiile tromboembolice venoase, determinand mortalitate si morbiditate semnificative. (6)

Coagularea este procesul prin care sangele se transforma din lichid intr-un gel. Mecanismul implica activarea, adeziunea si agregarea plachetelor, alaturi de depozitarea si maturarea fibrinei. Anomaliile coagularii sunt stari patologice care pot determina sangerare sau tromboza. Coagularea apare aproape instant dupa o leziune a vasului de sange care a distrus endoteliul care il captuseste. Expunerea sangelui la spatiul de sub endoteliu initiaza doua procese: modificari ale plachetelor si expunerea factorului tisular subendotelial la factorul plasmatic VII, care va conduce la formarea fibrinei. Plachetele formeaza imediat un dop la locul leziunii, procesul fiind denumit hemostaza primara. Hemostaza secundara apare aproape simultan. Alti factori de coagulare in afara factorului VII raspund printr-o cascada complexa si formeaza straturi de fibrina care intaresc dopul de fibrina. (2)

Activarea plachetara

Cand este lezat endoteliul, colagenul, normal izolat este acum expus la plachetele circulante, care se leaga direct de acesta prin receptori specifici (glicoproteina Ia si IIa). Aceasta adeziune este sustinuta si de factorul von Willebrand, care este eliberat din endoteliu si plachete, formand o legatura in plus intre glicoproteinele plachetare si fibrilele de colagen. Plachetele activate elibereaza continutul granulelor intracelulare in plasma sangelui. Granulele contin: ADP, serotonina, factor activator plachetar, factor von Wilebrand, factor plachetar 4 si tromboxan A2, care la randul lor vor activa si alte plachete. Continutul granulelor determina cresterea concentratiei de calciu din citosolul plachetelor. Calciul activeaza protein kinaza C, care activeaza fosfolipazele A2, ducand la cresterea afinitatii glicoproteinelor de suprafata plachetare la legarea la fibrinogen. Plachetele activare isi modifica forma din sferice in stelate, incheindu-se hemostaza primara. (1)

Cascada coagularii

Cascada coagularii din hemostaza secundara are doua cai care conduc la formarea fibrinei. Acestea sunt calea activarii prin contact (calea intrinseca) si calea factorului tisular (calea extrinseca).

Calea extrinseca

Principalul rol al caii extrinseci este de a genera explozii de trombina, constituientul cel mai important in cascada coagularii.
Procesul cuprinde urmatorii pasi:

• dupa lezarea vasului, factorul VII paraseste circulatia si vine in contact cu factorul tisular exprimat de leucocite si fibroblaste, formand complexul activat
• complexul activat activeaza factorii IX si X ai coagularii
• factorul VII este activat de trombina, factorul Xia si factorul Xa
• activarea factorului X (pentru a forma FXa) de catre complexul activat este aproape imediat inhibata de inhibitorul caii extrinseci
• factorul Xa si cofactorul Va formeaza complexul protrombinaza, care activeaza protrombina la trombina
• trombina activeaza apoi alte componente ale cascadei coagularii, incluzand factorul V si VIII (care activeaza factorul XI, care va activa factorul IX) si activeaza si elibereaza factorul VIII din legatura cu factorul von Wilebrand
• Factorul VIIIa este cofactor pentru IXa si impreuna formeaza complexul tenaza, care activeaza factorul X, procesul continuand. (7)

Calea intrinseca

Calea de activare prin contact incepe prin formarea complexului primar din colagen, kininogen cu greutate moleculara mare, prekalikreina si factorul XII (Hageman) . Prekalikreina este convertita la kalikreina iar factorul XII devine XIIa. XIIa transforma factorul XI in Xia. Factorul Xia activeaza IX, care alaturi de cofactorul VIIIa formeaza complexul tenaza, care activeaza factorul X la Xa. Rolul minor pe care il are aceasta cale in initierea formarii cheagului poate fi ilustrat de faptul ca pacientii cu deficit sever al factorilor XII, kininogen si prekalikreina nu au tulburari hemoragice. In schimb aceasta cale pare a fi mai implicata in procesul de inflamatie. (5)

Calea finala comuna

Impartirea coagularii in doua cai este in principal artificiala, avand originea in testele de laborator in care timpurile de coagulare sunt masurate dupa initierea coagularii de catre sticla (calea intrinseca) de de tromboplastina (calea extrinseca). De fapt trombina este prezenta de la inceput, deja cand plachetele realizeaza dopul. Trombina are multe roluri, nu doar transformarea fibrinogenului in fibrina, caramida unui dop hemostatic. In plus, este cel mai important activator plachetar, activand si factorii VIII si V, cat si proteina C, activeaza factorul XIII, care formeaza legaturi covalente intre polimerii fibrinei. Dupa activare prin una din cele doua cai, cascada coagularii este mentinuta intr-o stare protrombotica de activarea continua a factorilor VIII si IX pentru a forma complexul tenaza, pana cand este controlata de caile anticoagularii. (7)

Cofactorii coagularii

Diferite substante sunt necesare pentru functionarea corecta a cascadei coagularii:

Calciul si fosfolipidele

Sunt necesare pentru functionarea complexelor tenaza si protrombinaza. Calciul mediaza legarea la complexe prin resturile terminale gamma-carboxi de pe factorii Xa si IXa la suprafetele fosfolipidice exprimate de plachete, cat si ca particule procoagulante. Calciul este necesar si in alte faze ale coagularii.

Vitamina K

Este un factor esential carboxilazei gamma-glutamil hepatice pentru a adauga un rest de acid glutamic la factorii II, VIII, IX si X, cat si proteinei S, proteinei C si proteinei Z. O alta enzima, epoxid reductaza vitaminei K, reduce vitamina K la forma activa. Enzima este farmacologic importanta ca tinta a medicamentelor anticoagulante warfarina si coumarinele asociate cum sunt: acenocumarol, fenoprocumon si dicumarol. Aceste medicamente determina un deficit al vitaminei K reduse prin blocarea enzimei si inhibarea astfel a maturarii factorilor coagularii. Deficitul vitaminei K prin alte cauze (malabsorbtie) sau metabolism anormal (insuficienta hepatica) care conduce la formarea unor proteine in absenta vitaminei K, afectand astfel capacitatea factorilor coagularii de a se lega la fosfolipide. (1)

Factorii care regleaza coagularea

Cinci mecanisme mentin activarea plachetelor si cascada coagularii. Anomaliile pot conduce la o tendinta crescuta spre tromboza:
Proteina C este un anticoagulant fiziologic major. Este o enzima serin proteaza dependenta de vitamina K si activata de trombina la forma proteina C activata. Activarea incepe cu proteina C si trombina care se leaga la trombomodulina, o proteina de suprafata. Trombomodulina leaga aceste proteine intr-un mod ce activeaza proteina C. Forma activata, alaturi de proteina S si fosfolipidele drept cofactori, degradeaza factorii Va si VIIIa. Deficitele calitative sau cantitative ale acestora pot conduce la trombofilie (tendinta de a dezvolta tromboza). (3)

Antitrombina este un inhibitor al serin proteazei, care degradeaza serin proteazele: trombina, factorii Xa, IXa, XIa si XIIa. Este constant activa, dar adeziunea sa la acesti factori este crescuta de prezenta heparan sulfatului (un glicozaminoglican) sau de administrarea heparinelor (diferiti heparinoizi cresc afinitatea la factorul Xa, trombina sau ambele). Deficitele calitative sau cantitative ale antitrombinei (castigate pe parcursul vietii sau genetice) conduc la trombofilie. (4)

Inhibitorul caii extrinsece limiteaza actiunea factorului tisular si activarea excesiva mediata de factorul tisular, a factorilor VII si X.
Plasmina este generata de clivajul proteolitic al plasminogenului, o proteina plasmatica sitetizata in ficat. Acest clivaj este catalizat de activatorul plasminogenului tisular, care este sintetizat si secretat de catre endoteliu. Plasmina cliveaza proteolitic fibrina in produsii de degradare ai fibrinei, care inhiba formarea excesiva a fibrinei. (5)

Prostaciclina 2 este eliberata de catre endoteliu si activeaza receptorii plachetari specifici, activand la randul ei adenil ciclaza, care sintetizeaza cAMP. cAMP inhiba activarea plachetelor prin scaderea nivelului citosolic al calciului si inhiband astfel eliberarea granulelor care ar conduce la activarea altor plachete si a cascadei coagularii. (5)

Evolutia naturala a unui tromb

Formarea trombusului poate urma una din patru cai: propagarea, embolizarea, disolutia si organizarea cu recanalizare.

• Propagarea unui trombu are loc spre directia inimii, fiind anterograda in vene sau retrograda in artere.
• Embolizarea apare cand trombusul se fragmenteaza si devine mobil. Un embol venos va calatori prin sistemul circulator, ajunge la jumatatea dreapta a inimii, apoi in artera pulmonara determinand embolism pulmonar. Pe de alta parte, tromboza arteriala prin hipertensiune sau ateroscleroza poate deveni mobila iar embolii pot bloca orice artera inferior de locul de formare a trombului.
• Disolutia apare cand mecanismele fibrinolitce fragmenteaza trombul iar fluxul de sange revine in vas. Aceasta poate fi ajutata de medicamente. Cel mai bun raspuns la fibrinolitice are loc in primele ore, inainte de dezvoltarea mesei de fibrina a trombului.
• Organizarea si recanalizarea implica dezvoltarea de celule musculare netede, fibroblaste si endoteliu in trombusul bogat in fibrina. Daca recanalizarea are loc se vor forma canale de dimensiunea capilarelor prin tromb pentru continuitatea fluxului de sange, fara a reface un flux suficient pentru necesitatile metabolice ale tesuturilor. (6)

Rolul coagularii in imunitate

Sistemul coagularii se suprapune sistemului imun. Coagularea poate prinde fizic microbii care invadeaza sangele in cheaguri. De asemenea, unii produsi ai coagularii pot contribui la imunitate prin capacitatea lor de a creste permeabilitatea vasculara si de a actiona ca agenti chemotactici pentru fagocite. In plus, unii dintre produsii coagularii sunt direct antimicrobieni. De exemplu, beta-lizina, o proteina produsa de plachete in timpul coagularii poate determina liza multor bacterii Gram-pozitive prin actiunea sa de detergent cationic. Multe proteine ale fazei acute a inflamatiei sunt implicate in sistemul coagularii. In plus, bacteriile patogene pot secreta agenti care afecteaza coagularea (coagulaza si streptokinaza). (4)

Testarea coagularii

Sunt folosite numeroase teste pentru a evalua functia coagularii:

• aPTT, PT (folosite pentru a determina INR-ul), fibrinogenul, numarul trombocitelor, functia plachetara, testele trombodinamice
• TCT, timpul de sangerare, testul amestecului (cand o anomalie se corecteaza daca plasma pacientului este amestecata cu plasma normala), evaluarea factorilor coagularii, anticorpii antifosfolipidici, D-dimerii, testele genetice (factorul V Leiden, mutatia protrombinei), tromboelastografia, timpul lizei euglobinei.
• calea intrinseca a coagularii este initiata de activarea factorilor de contact ai plasmei si poate fi masurata prin testarea timpului tromboplastinei partial activate (aPTT)
• calea extrinseca este initiata de eliberarea factorului tisular (lipoproteina celulara specifica) si poate fi masurata prin timpul de protrombina (PT); rezultatele PT sunt adesea raportate ca valoare INR pentru a monitoriza dozarea anticoagulantelor orale precum warfarina
• evaluarea calitativa si cantitativa a fibrinogenului este masurata prin timpul de coagulare a trombinei (TCT). (5)

Factorul tisular si microparticulele in tulburarile trombotice

Inflamatia acuta si infectia, sepsisul si endotoxemia pot induce o stare de hipercoagulabilitate. Cand mecanismele reglatoare sunt depasite apare coagularea diseminata intravasculara cu consumul proteinelor de coagulare serice si a plachetelor si astfel sangerare. In forma cronica a coagularii diseminate intravasculare, este predominanta tromboza si nu hemoragia. Tromboza si inflamatia sunt procese legate si care se interactiveaza, implicand mediatori inflamatori, expresia factorului tisular pe monocite si endoteliul activat si microparticulele transportoare de factor tisular circulant. O cauza principala a trombozei in coagularea diseminata intravasculara este intreruperea cailor endogene anticoagulante. (3)

Microparticulele hemostatice si microparticulele patologice

Nu exista activitate detectabla a factorului tisular in sangele normal si totusi microparticulele transportoare ale factorului tisular circula in sangele persoanelor sanatoase. Probabil aceste microparticule contin factor tisular inactiv, care confera o predispozitie pentru evenimente tromboembolice. Microparticulele care transporta factor tisular derivate din celulele tumorale sau cele inflamatorii pot cauza evenimente trombotice si pot reprezenta un marker pentru riscul trombotic crescut. (5)

Localizarea cheagurilor

Cheagurile pot apare in vene sau artere, care sunt vase participante la sistemul circulator al corpului. Desi ambele tipuri de vase ajuta la transportul sangelui in corp, fiecare functioneaza diferit.

Venele sunt vase de presiune joasa care transporta sangele dezoxigenat de la organele corpului inapoi la inima si plamani. Un cheag anormal care se formeaza intr-o vena poate restrictiona returul sangelui la inima si determina durere si edem cianotic prin stagnarea sangelui in spatele cheagului. Tromboza venoasa profunda este o conditie in care se formeaza cheaguri in venele principale ale picioarelor, mai rar in cele ale bratelor, pelvisului sau alte vene mari ale corpului. In unele cazuri, cheagul dintr-o vena se poate detasa din punctul sau de origine si calatori prin inima la plamani unde devine aderent si previne fluxul corect de sange. Aceasta conditie este numita embolism pulmonar si poate fi foarte periculoasa.

Arterele pe de alta parte sunt vase musculare, de presiune inalta si care transporta sangele oxigenat si bogat in nutrienti de la inima la alte zone ale corpului. Coagularea care are loc in artere este asociata de obicei cu ateroscleroza, depozitarea unei placi de natura lipidic-calcaroasa pe interiorul vasului. Pe masura ce pasajul arterial se ingusteaza, muschii arteriali puternici continua sa forteze sangele prin lumenul ingustat iar presiunea crescuta poate duce la ruptura placii de aterom. Moleculele eliberate in timpul rupturii determina o reactie exagerata a corpului si formarea unui cheag nonnecesar. In artera, conducand la infarct miocardic sau atac cerebral vascular. (7)

Factorii de risc

Factorii de risc ai dezvoltarii cheagurilor venoase sunt diferiti de cei care declanseaza formarea cheagului arterial, iar persoanele la risc de a dezvolta o conditie nu sunt obligatoriu la risc de a o dezvolta si pe cealalata. Diferiti factori de risc sau evenimente pot determina coagularea nonnaturala; totusi, fiecare factor poate initia coagularea intr-un mod diferit. Exista molecule care semnalizeaza corpului cand, unde si cat de repede sa formeze un cheag, iar genetica joaca un rol in rapiditatea corpului de a reactiona la aceste semnale. Unii factori de risc precum obezitatea, incetinesc fluxul de sange in vene, in timp ce altele, cum este varsta pot afecta rapiditatea formarii unui cheag. Chiar si anumite medicamente pot afecta rapiditatea formarii unui cheag.

Urmatorii factori cresc riscul de a dezvolta un cheag de sange venos:

• obezitatea, fumatul
• sarcina, contraceptivele orale
• imobilizarea (incluzand inactivitatea prelungita, calatoriile lungi cu avionul sau masina)
• unele tipuri de cancer, traumatismele, varsta (risc crescut pentru persoanele peste 60 de ani)
• anomaliile de coagulare mostenite
• unele tipuri de interventii chirurgicale
• bolile inflamatorii cronice.

Factorii de risc pentru formarea cheagurilor arteriale pot fi modificati prin schimbarea stilului de viata sau tratament medical:

• obezitatea, fumatul, diabetul
• hipercolesterolemia, hipertensiunea arteriala, sedentarismul. (3)

Tromboza asociata cancerului

Bazele moleculare si celulare ale asocierii trombozei cu cancerul sunt incerte. Cauzele propuse pentru riscul crescut de tromboza in cancer cuprind: activarea coagularii prin factorul tisular din tumori, o proteaza cistein activatoare a factorului X, glicoproteine mucinoase, activarea oncogenei MET si microparticulele transportoare de factor tisular circulante si derivate din tumora.

Hemoglobinuria nocturna paroxistica

Tromboza circulatiei hepatice si portale este o caracteristica a hemoglobinuriei paroxistice nocturne. Abundenta microparticulelor leucocit-derivate procoagulante in circulatia pacientilor cu aceasta conditie sugereaza ca microparticulele deriva din monocitele CD 59 anormale si macrofagele care exprima factorul tisular.

Aterotromboza

Aterotromboza este o conditie cronica asociata cu reducerea fluxului de sange spre organele tinta ca rezultat al leziunilor stenotice, fara o morbiditate si mortalitate severe, daca nu ar interveni evenimentele trombotice. Leziunile aterosclerotice cronice de pe peretele arterial coronarian sunt difuze si asociate cu formarea placii obstructive si nonobstructive. Factorul tisular, un component al ateromului este important in tromboza coronariana. Ruptura placii poate fi asociata cu activarea factorului tisular. (4)