Împotriva infecțiilor virale au apărut numeroase vaccinuri precum vaccinul anti-poliomielită, vaccinul anti-rubeolă, vaccinul anti-virus hepatitic B, vaccinul anti-rujeolă etc. Variola este singura infecție virală despre care se cunoaște că a fost eradicată prin folosirea vaccinului anti-variolic, ultimul caz fiind raportat în octombrie 1977.

Cu toate că avem vaccinuri și tratamente eficiente, infecțiile virale constituie încă un pericol real întrucât gradul de morbiditate și mortalitate este destul de ridicat.

Ca și bacteriile, pentru a produce o infecție persistentă în organism virusurile trebuie să fie caracterizate prin patogenitate și virulență. Cele două caracteristici sunt strâns legate și depind una de cealaltă. Un virus foarte puțin virulent va fi eradicat de către răspunsul imun al gazdei și îndepărtat din organism, iar un virus foarte virulent depăși posibilitățile de apărare ale răspunsului imun și prognosticul gazdei va fi nefavorabil, putând surveni chiar decesul. Virulența poate fi modificată prin mutațiile care apar în materialul genetic viral.

Ca și la bacterii, pentru a putea declanșa un răspuns imun din partea gazdei, virusurile trebuie să fie caracterizate prin imunogenicitate. Aceasta este dată de proteinele virale componente ale capsidei virusului (învelișul protector viral). Răspunsul imun anti viral se produce atât împotriva antigenelor exprimate pe suprafața capsidei virusului respectiv, cât și împotriva antigenelor prezentate pe membrana celulei care a fost infectată de către virus.

Caracteristicile virusurilor

Virusurile sunt microorganisme procariote deoarece nu au nucleu propriu, materialul lor genetic fiind dispus liber în citoplasmă sub forma ADN viral sau ARN viral. Un virus nu va conține niciodată ambele tipuri de acizi nucleici. În funcție de tipul de acid, dezoxiribonucleic sau ribonucleic se deosebesc două mari grupuri de virusuri: dezoxiribovirusuri care conțin numai ADN (Virus herpetic, virusuri hepatitice) și ribovirusuri care conțin numai ARN (virusul gripal, virusul HIV). Virusurile au apărut consecutiv evoluției celulelor, după apariția bacteriilor. Există chiar și virusuri care atacă bacteriile, denumiți bacteriofagi.

Diferențele dintre virusuri și bacterii sunt următoarele:
- Virusurile sunt paraziți exclusiv intracelulari și sunt dependenți de energia furnizată de către celula gazdă întrucât, spre deosebire de bacterii virusurile nu au mitocondrii care să le asigure respirația și potențialul energetic.
- Virusurile nu au ribozomi deci nu pot realiza sinteza proteică și nu se pot replica independent, prin urmare replicarea lor se face dependent de mecanismul de replicare al celulei gazdă și o dată cu diviziunea celulei gazdă se va realiza și replicarea virală. Prin urmare, invazia gazdei de către virusuri se face prin înmulțirea excesivă a celulelor gazdă care vor avea materialul genetic modificat și înlocuit cu materialul genetic viral. În momentul în care o celulă este infectată de către un virus, ea nu încetează să își îndeplinească funcțiile obișnuite, fiind folosită numai ca gazdă cu ajutorul căreia virusul se înmulțește și devine patogen.
- Virusurile, spre deoseobire de bacterii care pot fi cultivate pe diverse medii nutritive care nu conțin celule vii, pot fi cultivate numai pe medii celulare vii, deoarece ele nu pot crește în afara celulelor. De aceea sunt mult mai greu de cultivat decît bacteriile și cultivarea lor nu este o metodă curentă de diagnostic.
- Virusurile au o organizare structurală simplă, deoarece informația lor genetică este depozitată de un singur tip de acid nucleic, fie ADN, fie ARN.
- Spre deosebire de bacteriile care se divid, virusurile nu au ca mecanism de multiplicare diviziunea ci multiplicarea lor este un proces mult mai complex, care include și celula gazdă, proces denumit replicare virală.
- Dimensiunile virusurilor sunt mult mai mici decît ale bacteriilor, unele virusuri fiind chiar de 1.000 de ori mai mici decât bacteriile, de aceea unitatea de măsură pentru stabilirea dimensiunilor unui virus nu este micrometrul ci nanometrul, care este egal cu 10 la puterea -9 metri.

Acidul nucleic reprezentat fie de ADN, fie de ARN este cea mai importantă componentă a virusului. În afară de material genetic, virusul este alcătuit dintr-o capsidă care protejează acidul nucleic. Unele virusuri au în afară de capsidă și o anvelopă, care constituie un al doilea înveliș viral. Atât capsida, cât și anvelopa au structură proteică sau glicoproteică, aceste proteine constituind antigenele virale de suprafață.

Înmulțirea virusurilor se face deci numai în interiorul celulelor vii deoarece ele sunt dependente de enzimele celulare, de ribozomii celulari și de sursele celulare de energie. Prin urmare s-a stabilit faptul că virusurile sunt paraziți intracelulari obligatorii și prin faptul că modifică expresia materialului genetic al celulei gazde sunt implicit paraziți la nivel genetic, care posedă atributele vieții reprezentate de autoreproducere (replicare) și ereditate (transmiterea caracterelor de virulență către toate copiile rezultate prin replicarea virală).

Genomul viral codifică proteinele structurale care alcătuiesc capsida și anvelopa (învelișurile genomului) și proteinele reglatorii care au funcție enzimatică

Relația dintre virus și celula gazdă

Permisivitatea este un concept definit ca fiind suma de modalități prin care virusurile sunt capabile să influențeze, să modifice și să controleze metabolismul celulei gazdă. Unele virusuri nu sunt permisive deloc întrucât ele sunt incapabile să se replice în celula care le-a găzduit și astfel sunt eliminate o dată cu moartea acestei celule în procesul numit infecție abortivă, alte virusuri sunt capabile de un grad înalt de replicare și determină infecția productivă sau litică ce va duce la moartea celulei gazdă și la răspândirea virusului. Infecția abortivă și infecția productivă sunt două situații extreme între care se regăsesc trei situații intermediare: infecția aparentă, infecția persistentă și infecția latentă.

Infecția inaparentă este infecția în care cantitățile de virusuri produse sunt limitate. Aceste virusuri pot persista în focare virale inaparente care nu determină niciun fel de semne și simptome. Multiplicarea virală se face limitat în aceste focare. Un organism sănătos va eradica infecția cu ajutorul sistemului său imunitar, însă organismele imunodeprimate vor transforma infecțiile inaparente în infecții productive.

Infecția persisentă este infecția în care există un echilibru între replicarea virală și diviziunea celulelor infectate de către virus. Persistența virusului în organism este produsă de existența unor factori extracelulari care protetejează celulele încă neinfectate interferon, anticorpi non-neutralizanți) și de selectarea unor tulpini virale cu multplicare lentă. Astfel se produce o infecție cronică cum este de exemplu hepatita B sau hepatita C.

Infecția latentă este infecția în care ciclul replicativ viral (înmulțirea virusurilor) se oprește timpuriu. Herpes-virusurile sunt exemplu caracteristic pentru că ele produc o astfel de infecție întrucât pot rămâne latente în organism timp îndelungat. De exemplu alfaherpesvirusurile sunt responsabile de veziculele herpetice de la nivelul dermului (la nivelul buzelor - virus herpes simplex 1 sau la nivel genital - virus herpes simplex 2) după care rămân latente la nivelul ganglionilor de pe calea rădăcinilor posterioare ale nervului spinal care inervează zona cutanată afectată de veziculele herpetice.

Latența infecției nu răspunde la acțiunea medicamentelor antiherpetice care scurtează evoluția veziculelor cutanate dar nu vindecă bolnavul întrucât nu au acțiune asupra virusurilor depozitate în sediile de latență.

Transmiterea infecțiilor virale

Patogenitatea este capacitatea virusurilor și a tuturor microorganismelor de a induce boala. În funcție de patogenitatea lor, tulpinile virale pot fi sălbatice (virulente) sau atenuate. Factorii care influențează patogenitatea țin de caracteristicile organismului gazdă și de mecanismele sale de apărare precum și de mediul ambiant, de factorii demografici și socio-economici în care organismul gazdă își desfășoară viața.

Evoluția virozelor este diferită și în funcție de calea lor de transmitere (pe orizontală sau pe verticală) și de poarta de intrare în organism (cale aeriană, alimentară sau parenterală - prin ace infectate, injecții, manevre chirurgicale, tatuaje, înțepături cu diverse obiecte care penetrează bariera cutanată de apărare).

Transmiterea verticală este acel tip de transmitere a infecției virale care se face de la mamă la făt fie transplacentar, fine în timpul nașterii, fie postpartum. Cu cât infecția se produce mai timpuriu în timpul dezvoltării fătului sau chiar în faza de embrion (în primele 4 luni de gestație) efectele ei sunt mai devastatoare. Virusul rubeolei și virusul citomegalic sunt cele mai incriminate pentru potențialul lor teratogen care reprezintă capacitatea lor de a produce malformații congenitale. Cu cât depistarea infecției la mamă este mai timpurie, cu atât ea poate fi eradicată înainte să producă consecințe devastatoare asupra embrionului sau fătului.

Transmiterea verticală se poate produce antepartum transplacentar prin penetrarea barierei placentare în timpul perioadei de gestație, intrapartum sau peripartum, adică în cursul nașterii prin ruperea capilarelor circulației placentare și pătrunderea antigenelor materne în circulația fetală sau postpartum prin laptele matern la sugarul alimentat natural.

Transmiterea orizontală este aceea care se produce de la om la om pornind de la un caz infectat care prin contactul cu alți indivizi răspândește viroza în populație și generează numeroase cazuri secundare. Propagarea infecției se poate face pe cale aerogenă, pe cale alimentară sau prin contact direct cu subiectul infectat.

Virusurile, similar bacteriilor se multiplică inițial la poarta de intrare înainte ca infecția să se generalizeze pe calea circulației sistemice sanguine sau limfatice. Propagarea virozei se poate face și septinevritic, prin tecile nervilor, un exemplu clasic este acela al rabiei care se propagă pe cale nervoasă de la locul mușcăturii până la sistemul nervos central.

În urma replicării virusului la poarta de intrare poate apărea simptomatologia precum rinofaringită, guturai sau gastroenterită. Generalizarea infecției determină simptome nespecifice precum febră și stare generală alterată apoi poate apărea simptomatologia specifică de organ ca în cazul hepatitelor sau encefalitelor virale.

De cele mai multe ori sistemul imunitar este capabil să lupte împotriva infecției datorită activării imunității naturale sau dobândite și se produce astfel limitarea simptomatologică până la starea de convalescență și vindecare.

Într-o infecție virală există cîțiva parametri care se urmăresc obligatoriu și anume: perioada de incubație, perioada de debut, perioada de stare și perioada de convalescență.

La începutul bolii predomină anticorpii de tip IgM apoi apare seroconversia cu generarea anticorpilor de tip IgG prin fenomenul de switch imunologic sau comutare izotipică.

Imunitatea nespecifică

Rezistența înnăscută este determinată de acel tip de imunitate care, pentru a se declanșa nu presupune existența unui contact anterior între gazdă și virusul declanșator al infecției fiind numită și imunitate nespecifică sau imunitate naturală.

Rezistența înnăscută sau imunitatea naturală este asigurată prin anumite mecanisme care sunt reprezentate pe de o parte de barierele naturale ale organismului (țesutul cutanat, saliva, sucul gastric) și de anumite mecanisme umorale precum lizozimul, sistemul complement, interferonii și citokinele proinflamatorii și de mecanisme celulare precum macrofagele și celulele Natural Killer.

În imunitatea înnăscută există anumiți receptori numiți Toll Like Receptors capabili să recunoască componentele structurale ale agenților patogeni (proteniele de suprafață virale și bacteriene) și să inițieze reacții de apărare încă din primele minute, prin activarea răspunsului imun. Astfel se produc intermediari activi de oxigen reprezentați de radicalii liberi cu rol litic și citokine proinflamatorii precum interleukina 1, factorul de necroză tumorală alfa și interferonul gamma. Celulele care intervin în imunitatea nespecifică sunt:

Macrofagele

Macrofagele din sistemul fagocitar mononuclear sunt unul din primele celule care răspund în momentul în care se inițiază o infecție. Ele au o capacitate foarte mare de fagocitoză și secretă factori care ucid virusurile, astfel asigură controlul infecției încă din primele ore de la debutul acesteia. Macrofagele generează citokine proinflamatorii ca TNF alfa, IL-1 și IL-12 care induc răspunsul inflamator necesar pentru îndepărtarea agenților patogeni. Însă acest răspuns inflamator induce daune în țesuturile în care se produce deoarece apar leziuni celulare importante și în țesutul neinfectat viral. Limitarea efectelor litice pe care inflamația le are și asupra țesuturilor sănătoase se face prin citokinele antiinflamatorii reprezentate de IL 4 și 10 și Tumor Growing Factor beta (TGF beta). Citokinele antiinflamatorii sunt produse de alte celule decât macrofagele și anume celulele natural killer, limfocitele T sau limfocitele B și contribuie la atenuarea activității macrofagelor. Prin urmare, stimularea exercitată de citokinele proinflamatorii asupra macrofagelor este barată și citokinele antiinflamatorii astfel încât efectele de distrugere asupra țesutului neinfectat sunt limitate.

Celulele Natural Killer

Sunt celule mari aparținînd categoriei de Large Granular Lymphocytes. Au acțiune citolitică asupra celulelor infectate viral și asupra celulelor tumorale prin capacitatea lor de a secreta enzime litice din categoria proteazelor numite perforine și granzime. Interferonii activează celulele natural killer. Inhibarea lor se face de către interleukina 10 care inhibă interferonul gamma.

Răspunsul imun umoral

Răspunsul imun umoral are ca rezultat final sinteza anticorpilor specifici. El este de două tipuri, primar și secundar.

Răspunsul imun primar apare în primele zile post-infecție și atinge vârful după 2-3 săptămâni apoi scade fiind înlocuit de răspunsul imun secundar. Răspunsul primar este timpuriu, pasager și este caracterizat prin sinteza anticorpilor de tip IgM care au afinitate redusă pentru celulele infectate și sunt relativ puțin specifici.

Răspunsul imun secundar este tardiv și persistent fiind caracterizat prin sinteza de anticorpi de tip IgG sau IgA.

Cei de tip IgG sunt anticorpi cu specificitate mare care recunosc un anumit tip sau subtip de virus. Virusurile sunt substanțe imunogene și intră în categoria antigenelor având o greutate moleculară peste 1.000 de daltoni și având structură proteică sau glicoproteică.

Anticorpii acționează atât asupra virusurilor libere în circulație cât și asupra celulelor care au fost infectate de către virusuri. Acțiunea anticorpilor asupra virusurilor libere este aceea de neutralizare. Ei se leagă de structurile superficiale reprezentate de anvelopă și capsidă și determină modificări conformaționale care opresc adsorbția și internalizarea virusului într-o celulă gazdă. IgG sunt anticorpi circulanți și IgA asigură apărarea antivirală la nivelul mucoaselor.

Anticorpii nu sunt numai de tip neutralizant, unii sunt capabili să lege structuri virale care s-au inserat în membrana celulei gazdă participând la liza acestor structuri.

Limfocitele B care se activează și se diferențiază în plasmocite sunt celulele producătoare de anticorpi. Limfocitele B recunosc antigenele virale și proliferează clonal în urma recunoașterii, apoi se transformă în plasmocite și secretă anticorpi.

Limfocitele cu memorie sunt fracția limfocitelor B care se reînnoiesc foarte rar având un timp de înjumătățire mare și o viață lungă. Ele apără prompt organismul la contactele ulterioare cu același virus. Ele se expansionează clonal rapid și produc concentrații mari de anticorpi care contribuie la asigurarea protecției eficiente anti-infecțioase. Anticorpii cresc și eficiența răspunsului imun celular.

Răspunsul imun celular

Celulele care participă sunt reprezentate de celulele foliculare dendritice, de macrofagele circulante și intratisulare, de limfocitele T helper CD 4+ și de limfocitele citotoxice și supresoare CD 8+.

În viroze acest tip de răspuns imun este preponderent, fapt dovedit în cazul anumitor boli în care este prezentă agamaglobulinemia (incapacitatea de sinteză a imunoglobulinelor), bolnavii respectivi putând lupta împotriva virozelor deoarece își păstrează acțiunea celulelor imunocompetențe participante la răspunsul imun celular. Pacienții care însă au deficiențe ale răspunsului imun celular dezvoltă infecții virale letale, deși sunt capabili să producă anticorpi.

Proteinele virale sunt clivate în peptidele componente de către celulele prezentatoare de antigen și peptidele respective sunt aduse la suprafața acestor celule și prezentate către limfocite cu ajutorul complexului major de histocompatibilitate.

Sistemul major de histocompatibilitate (CMH) este împărțit în două clase și anume CMH clasa 1 prezent pe macrofage și pe toate celulele somatice posesoare de nucleu din organism. CMH clasa 2 este prezent numai pe macrofage și pe limfocitele B și T activate.

Celulele dendritice foliculare derivă din măduva osoasă și sunt capabile să captureze și să proceseze antigenele. Contactul cu virusul le activează și vor migra în organele limfoide secundare unde vor începe secreția de interferon gamma.

Limfocitele T recunosc epitopii virali cu ajutorul T Cell Receptor care are o structură similară imunoglobulinelor fiind alcătuit din structuri variabile și structuri constante. Limfocitele T helper CD 4+ recunosc peptidele prezentate pe CMH clasa 2, iar limfocitele T citotoxice CD 8+ recunosc peptidele prezentate pe CMH clasa 2.

Limfocitele T CD 8+ lizează celulele infectate cu virus. Și limfocitele T citotoxice și supresoare (care diminuează intensitatea răspunsului imun când este necear) au capacitatea de a deveni limfocite cu memorie imunologică.

Interferonii

Sunt glicoproteine care sunt codificate de genomul celulei gazdă. Interferonii sunt de mai multe tipuri întrucât diferă între ei prin numărul și secvențele de aminoacizi și prin proprietățile lor fizico-chimice și biologice.
- Interferonul alfa este secretat de limfocite și are proprietăți în special antivirale
- Interferonul beta este sintetizat de fibroblaste și este utilizat în tratamentul unor boli neurologice
- Interferonul gamma sintetizat e macrofagele activate are acțiune de imunomodulator fiind util în tratamentul anumitor cancere.

Interferonii au acțiune antivirală specifică de specie dar nespecifică de virus, fapt tradus prin capacitatea interferonului de a inhiba orice virus care infectează o anumită specie.

Interferonii au efecte biologice foarte importante care sunt reprezentate de acțiunea de inhibare a diseminării virale în organism (mai intensă pe virusurile ARN), acțiune anticelulară de inhibiție a diviziunii celulelor normale și canceroase și acțiune imunomodulatoare întrucât pot stimula sau inhiba sinteza anumitor citokine.

Efectele biologice ale interferonilor nu sunt dependente de internalizarea lor în celulă ci extracelular există receptori pentru interferon care o dată ce au recunoscut interferonul delanșează o cascadă de semnalizare ce are ca rezultat final activarea genelor inductibile de interferon. Prin expresia acestor gene relația ARN viral - ribozomi ai celulei gazdă se fragilizează și se destramă iar ARN viral se va fragmenta.

Acțiunea imunomodulatoare se referă la stimularea de către interferon a creșterii expresiei moleculelor sistemului major de histocompatibilitate și activarea celulelor natural killer.

Vaccinurile anti-virale

Au ca principiu imunizarea anti-virală a organismului fără a provoca însă o viroză. Astfel se formează limfocite cu memorie și organismul vaccinat va răspunde imediat la contactele ulterioare cu antigenul împotriva căruia a fost vaccinat. Pentru ca vaccinarea să aibă succes titrul anticorpilor post-vaccinare trebuie să fie suficient de mare pentru a avea acțiune neutralizantă anti-virală.

Un vaccin ideal are o eficacitate peste 90% și să fie activ după o singură doză (fără rapeluri ulterioare). Imunitatea post-vaccinare trebuie să fie persistentă, răspunsul imun produs este atât umoral și celular, cât și al mucoaselor. De asemena nu trebuie să aibă reacții adverse. Sunt foarte puține vaccinuri care au toate aceste atribute.
Vaccinurile anti-virale sunt de trei tipui și anume: vii atenuate, inactivate și sintetice.

Vaccinurile vii atenuate sunt suspensii de microroganism obținute în urma cultivării in vitro în culturi de celule a unor tulpini virale selecționate. Acestea, într-o singură doză produc imunitate atât celulară cât și umorală pe toată durata vieții organismului vaccinat. Însă, deși extrem de eficiente, vaccinurile vii au anumite reacții secundare întrucât produc simtpome severe de infecție la imunodeprimați și stabilitatea lor este relativ precară. Exemplu: vaccinul anti-polio.

Vaccinurile inactivate sunt suspensii preparate prin inactivarea preparatelor virulente la care genomul a fost anihilat dar imunogenitatea a fost prezervată. Astfel genele virale au fost distruse dar proteinele de suprafață cu proprietăți de antigenicitate au fost păstrate. Au capacitate de a genera răspuns imun mai mic decît a celor vii și de asemenea sunt necesare doze multiple de vaccin (rapeluri) pentru ca acesta să fie eficient. Exemplu: vaccinul anti hepatită B.

Vaccinurile sintetice sunt fabricate cu ajutorul ingineriei genetice prin tehnologia ADN recombinant.