Chiar dacă sistemul imunitar are ca principal rol protecția organismului față de microorganisme sau celule tumorale, reacțiile imune pot îmbrăca și aspecte patologice, de tipul hipersensibilității sau al autoimunității, care duc la distrugere tisulară (leziuni severe) și chiar la moartea individului. (3)

Hipersensibilitatea este reprezentată de situațiile în care, prin intermediul unor mecanisme imune, organismul prezintă reactivitate crescută, indusă specific de expunerea repetată la structuri antigenice (haptene). Dintre aceste structuri, cele mai frecvente alergene sunt:

• proteine alergenice „non-self” (serice, bacteriene, virale),
• medicamentele (Penicilina),
• veninul de albine,
• țesuturile grefate,
• autoantigenele – țesuturi proprii care în urma unor procese patologice nu mai sunt recunoscute de către organism.

Stările de hipersensibilitate includ ca principale caracteristici: specificitatea față de anumiți alergeni, existența unui contact sensibilizant (în prealabil), o perioadă de latență și contactul declanșator - reacție provocată de același antigen care a contribuit la contactul sensibilizant. În ceea ce privește specificitatea, este de menționat că sistemul imunitar poate produce până la 107 tipuri de celule diferite, care răspund la antigene specifice. (1), (2), (3)  

Clasificarea hipersensibilității

Gell și Coombs (1968) sunt cei care au definit reacțiile de hipersensibilitate, împărțindu-le în patru categorii principale:

• Hipersensibilitate de tip I – imediată sau anafilactică
• Hipersensibilitate de tip II – citotoxică
• Hipersensibliltate de tip III – prin complexe imune (Arthus)
• Hipersensibilitatea de tip IV - întârziată (mediată celular)

Mai târziu, în 1974, Roitt îmbunătățește clasificarea adăugând și hipersensibilitatea de tip V, stimulantă (pornind de la anticorpii prezenți în hipertiroidia primitivă, boala Basedow Graves). De asemenea, hipersensibilitatea depinde foarte mult și de raspunsul imun, poate fi mediată prin mecanism imun de tip umoral (limfocite B și anticorpi) sau printr-un mecanism imun de tip celular (limfocite T și citokine). (1), (3), (9)  

Hipersensibilitatea imediată de tip I (anafilactică)

În acest tip de hipersensibilitate, antigenul specific reacționează cu anticorpul localizat la nivel celular, numit si anticorp citofil sau citocorp. Antigenul, numit și alergen, poate fi reprezentat de: polenuri, alimente, medicamente (antibiotice, antiseptice, vitamine, etc.), praf, seruri, hormoni etc. Hipersensibilitatea anafilactică este mediată de citocorpi (Ig E) și apare imediat, adică în mai puțin de 15-30 de minute după contactul cu antigenul sensibilizant.

Principalele etape ale reacției anafilactice sunt:

• Contactul sensibilizant – primul contact cu antigenul, care duce la fomare de anticorpi citofil (citocorpi) de clasă Ig E sau unele clase de Ig G, care se fixează pe mastocite și bazofile prin fragmente Fc.  
• Contactul determinant, declanșator - constă într-un nou contact cu alergenul, urmat de atașarea acestuia pe fragmentele de Fab ale anticorpilor Ig E fixați pe mastocite și bazofile, luând naștere fenomenul de degranulare. Acest proces de degranulare este dependent de ionii de calciu, iar creșterea AMPc inhibă procesul. (3), (4)

Degranularea bazofilelor și mastocitelor va duce la eliberarea de mediatori chimici, care au ca efect fiziologic inflamația de tip anafilactic.

Efectele mediatorilor preformați în granule sunt următoarele:

• Histamina – bronhoconstricție, secreție de mucus, vasodilatație, permeabilitate vasculară;
• Triptaza – proteoliză;
• Kininogenaza – vasodilatație, permeabilitate vasculară, edem;
• ECF-A (Factor chemotactic eozinofilic al anafilaxiei) – atrage eozinofilele și neutrofilele, realizează eliberare de enzime proteolitice, apoi necroză.

Efectele mediatorilor nou formați:

• Leucotriene B4 – atrag bazofilele;
• Leucotriene C4, D4 – acțiune asemănătoare cu cea a histaminei, doar ca mult mai puternică;
• Prostaglandine D2 – edem însoțit de durere;
• PAF (Factor de Agregare Plachetară) – agregare plachetară, eliberare de histamină, heparină, amine, duce la formare de microtrombi. (3), (4)

Testarea hipersensibilității de tip I se poate realiza prin intermediul testelor cutanate prick-test. În acest caz se testează în jur de 25 preparate antigenice intradermice, stabilindu-se un martor pozitiv (histamina) și unul negativ pentru care nu se produc schimbări (soluție salină fiziologică).

Modificările cutanate apar în 5-15 minute și vor fi de 2 tipuri: maculă – produsă de descărcarea de histamină, cu prurit și edem și papulă – cu aspect eritematos și dimensiuni mai mari. Un test pozitiv ne arată că există o mare probabilitate ca persoana respectivă să dezvolte hipersensibilitate de tip I, însă nu confirmă întru totul. Poate apărea de asemenea și un răspuns tardiv în cazul administrării de tuberculină, candidină și tricofitină. Acesta se declanșează la 2-3 ore după injectarea intradermică a antigenului, ține până la 24 h și este specific pentru o inflamație cronică la nivelul foselor nazale, plămânului sau pielii. (3), (7)

Alte teste care se pot realiza în cazul HS de tip I sunt: dozarea Ig E – sensibilitate mai mică decât în cazul testelor cutanate, testele „patch” – intradermice locale, plasture sau godeu și testul de provocare prin nebulizarea antigenului – cu răspuns rapid în 20 minute constând în bronhospasm și cu răspuns tardiv în 4-8 ore, constând în eliberare de mediatori de novo și infiltrat celular. (3)

Hipersensibilitatea de tip II (citotoxică)

Această reacție reprezintă unul din mecanismele importante de apărare a organismului față de micoorganisme, rolul său fiind atât distrugerea bacteriilor extracelulare și intracelulare, eliminarea celulelor infectate cu virusuri, cât și distrugerea unor paraziți sau fungi. Reacția citotoxică din cadrul acestui tip de hipersensibilitate umorală este realizată cu participarea moleculelor IgG și IgM care interacționează cu antigenele fixate pe membrana celulară, fie că fac parte din structura acesteia, fie că sunt absorbite de aceasta și realizează un complex de atac al membranei celulare cu lezarea acesteia. Odată cu formarea complexului antigen – anticorp este activat sistemul complement, urmează liza membranei și distrugerea progresivă a celulei, care declanșează eliberarea de tromboxan, precursor al prostaglandinelor și leucotrienelor. (3), (8)  

Hipersensibilitatea de tip III (prin complexe imune circulante)

Hipersensibilitatea de tip III poate fi cauzată de unele infecții persistente (lepră, malarie, hepatită virală, endocardită stafilococică), unele boli autoimune (artrită reumatoidă, lupus eritematos sistemic, polimiozită) sau inhalări de material antigenic (antigene aviare, actinomicete). O serie de căi ale răspunsului imun vor fi activate de complexele imune. Fazele HS de tip III sunt:

• formarea complexelor imune antigen-anticorp, cu exces moderat de antigen și anticorpi de tip IgG și IgM; 
• acumularea complexelor anterior formate în rinichi, articulații, derm; 
• Declanșarea procesului inflamator prin asocierea complementului la complexele imune, într-un interval de 7-10 ore de la contactul declanșator. (3), (8)

Complexele imune activează o serie de căi ale răspunsului imun și sunt eliberate amine vasoactive care determină retracția celulelor endoteliale, ceea ce are ca efect creșterea permeabilității vasculare, depunerea complexelor imune și expunerea colagenului, care va favoriza agregarea trombocitelor și formarea de microtrombi. De asemenea, este importantă și dimensiunea complexelor imune – cele mari sunt preluate rapid de ficat, apoi sunt eliminate, iar complexele mici rămân în circulație mai mult timp. Fenomenul de depunere a complexelor imune este dependent de regimul presional crescut și de prezența turbulențelor în circulația sangvină – în zonele de bifurcație arterială sau în zonele de filtru vascular (plexuri coroide și corpi ciliari). (3) 

Hipersensibilitatea de tip IV – întârziată, mediată celular

Hipersensibilitatea de acest tip reprezintă o reacție mediată celular, care apare mai târziu, la 48-72 de ore după contactul cu antigenul, implică limfocitele T și macrofagele și are o evoluție lentă. Poate fi considerată ca fiind martor la mecanismele protective față de germenii intracelulari, dar și față de alte substanțe chimice care vin în contact și se leagă de membrana celulară. De altfel, este o un tip de răspuns imun celular, puțin exagerat. (5), (6)

Fazele instalării acestui tip de hipersensibilitate sunt:

• prelucrarea antigenului sensibilizant de către macrofage și prezentarea acestuia către limfocitele T antigen reactive; 
• recunoașterea antigenului, crearea clonei corespunzătoare, transformarea blastică, diferențierea în limfocite T efectoare și limfocite T cu memorie; 
• eliberarea de limfokine (factori solubili) și activarea altor limfocite și macrofage; 
• faza reacției de hipersensibilizare, la un nou contact cu antigenul, se repetă lanțul reacțiilor descrise mai sus, prin intermediul celulelor cu memorie. (3), (5) (6)  

Hipersensibilitatea de tip V

În cazul acestei reacții anticorpii nu se atașează la structurile celulare de suprafață, ci la receptorii membranari, ținându-i ocupați. Astfel, este împiedicată aderarea liganzilor specifici receptorilor respectivi, iar semnalizarea celulară, importantă în îndeplinirea funcțiilor celulare, va fi compromisă. Acest tip de hipersensibilitate apare în boala Basedow Graves și în Miastenia Gravis. (3)

Semne și simptome

Hipersensibilitatea de tip I

În cazul primului tip de hipersensibilitate, manifestările clinice pot apărea ca fenomene locale (anafilaxie locale) sau pot reprezenta un proces sistemic, generalizat - șocul anafilactic și edemul Quincke.

Șocul anafilactic este o reacție imună de gravitate extremă, care la om se manifestă prin colaps cardio-vascular și bronhospasm, putând fi letal dacă nu se instituie un tratament rapid. Antigenele răspunzătoare de declanșarea șocului anafilactic pot fi: înțepăturile de albine (viespi), injectarea unor medicamente (penicilina, miorelaxante, ACTH, etc. ), latexul  și serurile  heterologe folosite pentru obținerea imunității pasive (de exemplu serurile hiperimune antitetanice, antidifterice). Fenomenele care apar în timpul șocului anafilactic sunt:  hipertensiune arterială (HTA), cianoză și răcire a extremităților, reducerea contractilității miocardului, dispnee, manifestări astmatiforme, anxietate extremă, contracții puternice intestinale, vezicale, uterine (risc de avort la femeile gravide), edeme și erupții urticariene la nivelul buzelor, limbii, palatului.

În funcție de regiunea anatomică implicată, anafilaxia locală se prezintă sub diverse forme:

• la nivelul mucoasei oculare sau respiratorii, principalii agenți declanșatori sunt polenul, acarienii, puful de casă, sporii de ciuperci, iar principalele manifestări sunt: conjunctivite alergice, rinite alergice inclusic febra de fân, traheita spasmodică și astmul alergic.
• la nivel cutanat: urticarie, dermatită sau eczemă atopică
• la nivel digestiv: diaree, greață, vărsături. (3)

Hipersensibilitatea de tip II

Cel mai important fenomen clinic al hipersensibilității de tip II este întâlnit în cazul reacțiilor transfuzionale, unde citoliza se realizează la nivel de hematie, rezultând hemoliza, din cauza unor incompatibilități ale sistemului ABO sau ale sistemului Rh. Acesta din urmă poate provoca sindromul hemolitic al nou-născutului. Mama, sensibilizată împotriva Ag Rh fetale, produce anticorpi anti Rh fetal de tip Ig G, care traversează bariera placentară și declanșează o serie de manifestări la nou-născut – hepatosplenomegalie, icter și peteșii apărute la nivel facial. În situațiie în care mama are Rh –, iar fătul Rh+, prima sarcină va decurge normal, însă are loc sensibilizarea împotriva antigenelor fetale, iar următoarele sarcini vor avea de suferit dacă nu se aplică un tratamentul corespunzător – mamei  i se administrează imediat după nașterea primului copil  Ac anti RhD, care vor distruge hematiile Rh+ materne.

De asemenea, în cadrul HS de tip II se pot declanșa o serie de fenomene fiziopatologice, precum:

• acumularea de neutrofile, urmată de activarea lor, cu eliberare de enzime lizozomale și producere de reactivi toxici de oxigen, producând leziuni celulare și tisulare, mediate de complement; 
• afectarea citotoxică a granulocitelor și a trombocitelor – granulocitopenia din lupusul eritematos sistemic  sau diseminat;
• leziuni ale membranei bazale de la nivelul rinichiului (sindromul Goodpasture) ; reacții de respingere de grefă. (3), (8)

Hipersensibilitatea de tip III

Printre fenomenele fiziopatologice de tip alergic atribuite hipersensibilității de tip III se încadrează reacția Arthus, boala serului și alte manifestări patologice în care sunt implicate complexele imune.

Reacția Arthus a fost descrisă de Maurice Arthus și Nicholas Breton, după inocularea repetată, subcutanat, în același loc, a unui antigen solubil (ser de cal) la un  animal (iepure, cobai, șoarece, inclusiv om). Manifestările apar după două ore, atingând maximum șase ore, dispar după 24-48 ore și constau în edem, eritem indurat, peteșii și uneori purpură necrotică sau  chiar necroză. Fazele reacției sunt:

• formarea complexelor imune prin cuplarea anticorpilor circulanți cu antigenul local în exces;
• depunerea complexelor imune în stratul vascular subendotelial;
• fixarea complementului, urmată de aflux de neutrofile, mastocite, bazofile și eliberare de mediatori chimici (histamină, amine vazoactive etc.);
• necroza focală a pereților vasculari.

Acest tip de reacție poate fi mediată de anticorpi din orice clasă de imunoglobuline și se poate declanșa în orice tip de țesut. (3)

Boala serului – reacția Arthus sistemică - se realizează prin administrarea unui ser imun heterolog (antidifteric, antitetanic, antirabic) și spre deosebire de șocul anafilactic, care se declanșează imediat, apare la câteva zile. În cazul acestei boli, etapele sunt următoarele:

• complexarea proteinelor heterologe cu anticorpii anti-proteină heterologă și formarea complexelor imune antigen-anticorp;
• fixarea complementului;
• producerea depunerii tisulare, cu fenomene locale și simptome specifice (inflamarea ganglionilor, erupție eritematoasă, dureri articulare, edeme, afectarea sistemului nervos);
• vindecarea – apare în cateva săptămâni (2 – 3).
  

Altă boală în care antigenul induce o reacție locală prin difuziunea anticorpilor precipitați, asemănătoare cu reacția Arthus, este boala plămânului de fermier – apare la contactul cu fânul mucegăit (Actinomyces thermophylus) și se manifestă printr-o stare de asfixie declanșată în timpul nopții, care dispare în următoarele ore. (3), (7)

Printre principalele afecțiuni umane care implică formarea complexelor imune, se încadrează următoarele:  glomerulonefrita extramembranară (cu atingerea rinichiului, localizare renală), lupus eritematos diseminat, crioglobulinemia mixtă, aspergiloza (localizare pulmonară), poliarterita (localizare la nivelul vaselor sangvine), artrita reumatoidă. Aceste afecțiuni au la origine infecții sensibilizante cu streptococi, mycoplasme, paraziți, virusuri, dar si alte procese autoimune. (3)

Hipersensibilitatea de tip IV

Pentru hipersensibilitatea de tip IV au fost descrise patru tipuri diferite, dintre care ultimele trei sunt importante la om:

Hipersensibilitatea de tip Jones  – Mote (nu are echivalent la om)

Hipersensibilitatea de contact – este o reacție epidermică, care se manifestă prin eczemă sau dermatită de contact care va persista câteva zile. Aceasta se declanșează la 48-72 de ore de la contactul cu alergenul (metale grele, substanțe chimice organice) și implică limfocitele T activate și cu memorie care ajung în circulație și apoi în zona inflamată, alături de monocite, unde vor îndepărta complexul imun format. Astfel, vor înconjura vasele de sânge, glandele sudoripare, glandele sebacee, foliculii piloși și infiltrează epidermul, progresiv, atingându-se un maxim în a 3-a zi. Infiltratul conține în special celule T CD4+, T CD8+, celule Langerhans (macrofage de la nivelul pielii), macrofage și bazofile. Absența acestui tip de reacție este urmarea unui deficit imun celular.

Hipersensibilitatea de tip tuberculinic - apare la cei infectați cu germeni precum: M. Tuberculosis, M. Leprae, Leichmania tropica sau la cei care vin în contact cu anumite substanțe chimice (beriliu, zirconiu). Timpul de reacție este tot de 48-72 de ore, aspectul clinic este de indurație locală, iar efectele sunt maxime la nivelul dermului, însă pot atinge și epidermul.

Hipersensibilitatea granulomatoasă – este o formă mai gravă, care apare atunci când antigenul persistă și nu poate fi eliminat. Este caracterizată prin acumulare și proliferare de macrofage la nivelul originii granulomului, care apare undeva la 21-28 de zile după contactul sensibilizant și poate să persiste câteva săptămâni. Acest tip de reacție poate să survină după alte tipuri de hipersensibilități întârziate, în general după o perioadă de 3-4 săptămâni. În cazul M. Tuberculosis, leziunea granulomatoasă conține și o zonă centrală de necroză, asemănătoare puroiului, numită cazeum, iar în jurul întregului ansamblu se află o zonă de fibroză și o cantitate mare de colagen. Pentru M. Leprae reacția se numește Mitsuda. (3)

Tratament

Șocul anafilactic reprezintă o urgență medicală care necesită tratament obligatoriu, rapid cu antihistaminice și adrenalină. 

Prin studierea mecanismului de producere a hipersensibilității de tip II au fost gândite tratamente care folosesc Ac citotoxici:

• Trastuzumab (antihuman epidermal growth factor receptor 2) în terapia cancerului se sân;
• Infliximab (Ac anti TNF) în boala Crohn;
• Rituximab (Ac  anti - CD20) în limfoamele non-Hodgkin, trombocitopenie autoimună, lupus eritematos sistemic și artrită reumatoidă;
• Alemtuzumab (Ac  anti CD25) în leucemii. (3)

În hipersensibilitatea de tip III, fenomenul de depunere a complexelor imune poate fi redus prin administrarea de metilsergidă sau clorfenilamină (antagoniști ai aminelor vasoactive), care realizează scăderea permeabilității vasculare. (3)

Eczema de contact, reacție de hipersensibilitate de tip IV, poate apărea din cauza bijuteriilor din nichel, produselor din piele de animal, produselor cu săruri de crom, cremelor solare, compușilor chimici de cauciuc, produselor farmaceutice (penicilină, streptomicină, neomicină). De aceea, pentru a nu fi declanșată acestă reacție imună, este recomandată evitarea contactului cu produsele enumerate. (3), (5)

În cazul tuberculozei, tratamentul aplicat este unul medicamentos, cu o durată de aproximativ 18 luni, până la dispariția leziunilor sau până la calcificarea acestora. Dacă se produce însă o creștere paradoxală a dimensiunii leziunilor, chiar și în timpul tratamentului, se va recurge la intervenții chirurgicale care au ca scop excizia tuberculomului. (3)

Concluzii

În concluzie, hipersesibilitatea se referă la procese foarte complexe ale organismului uman la care participă celulele sistemului imun, realizând o cât mai bună protecție. Chiar dacă este esențială, bariera protectoare, numită imunitate, poate conduce de cele mai multe ori către autodistrugere, iar acesta este cazul autoimunității, unul din factorii declanșatori principali ai reacțiilor de hipersensibilitate.

De asemenea, prin aceste mecanisme de maximă sensibilitate, corpul uman răspunde la acțiunea mediului extern, creându-și sau nu o adaptare la condițiile acestuia.