Bacteriile, virusurile, paraziții și antigenele în general, fie ele exogene sau endogene sunt distruse în principal de către neutrofilele și macrofagele din țesuturi. Neutrofilele distrug bacteriile aflate chiar în sângele circulant, deoarece au o mare capacitate de a le recunoaște și a le ataca. Macrofagele tisulare sunt inițial monocite sangvine care atât timp cât circulă în sânge sunt imature și au capacități foarte limitate de barare a acțiunii antigenelor. Când monocitele ajung în țesuturi ele își măresc volumul de 2 până la 5 ori, până la dimensiunea de 60- 80 de microni. Aceste celule mari se numesc macrofage și sunt foarte eficiente și capabile să combată antigenele care ajung în țesuturi.

Fagocitoza

Este cea mai importantă funcție a macrofagelor și constituie ingerarea agentului invadator de către celulă. Din acest motiv, macrofagele se mai numesc și fagocite și ele prezintă selectivitate față de antigenul care este fagocitat. Dacă nu ar exista această selectivitate atunci macrofagele ar putea ingera celule normale sau elemente structurale ale organismului.

Fagocitoza este influențată de trei factori:
1. Rezistența la fagocitoză a celulelor normale ale organismului. Majoritatea structurilor naturale ale țesuturilor au suprafețe netede. Netezimea suprafețelor conferă rezistența lor la fagocitoză. Celulele anormale și microorganismele au suprafață rugoasă, ceea ce face ca acestea să fie sensibile la fagocitoză fiind recunoscute de către macrofage și ingerate.
2. Învelișul protector cu structură proteică pe care îl dețin majoritatea substanțelor naturale ale organismului. Acest înveliș respinge macrofagele. Majoritatea țesuturilor moarte, precum și particulele străine nu au înveliș protector și acest lucru le conferă sensibilitate la fagocitoză.
3. Anticorpii produși de către sistemul imunitar al organismului. Acești anticorpi aderă la membrana celulelor bacteriene, virale și parazitare și le conferă susceptibilitate la fagocitoză. Astfel molecula de anticorp se combină cu complementa C3 produsă pe ambele căi ale complementului, clasică și alternativă și realizează opsonizarea prin depunerea pe membrana celulei antigenice. Moleculele de C3 se leagă la rândul lor de receptorii membranari ai fagocitelor și inițiază fagocitoza. Opsonizarea selectează celulele pentru fagocitoză și le face sensibile la acțiunea fagocitelor putând fi mult mai ușor ingerate și eliminate din organism.

Macrofagele sunt capabile să fagociteze până la 100 de bacterii simultan, în timp ce neutrofilul poate îngloba între 3 și 20 de bacterii. Macrofagele sunt de asemenea capabile să înglobeze particule mari, precum hematii sau paraziți (de exemplu paraziții malariei), pe când neutrofilele nu pot fagocita particule mai mari decât bacteriile. Macrofagele, după digerarea antigenului vor trimite produsele reziduale în afara celulei. Majoritatea fagocitelor supraviețuiesc acestui proces de expulzie și își păstrează funcționalitatea pentru încă câteva săptămâni sau luni.

După ce sunt înglobate în macrofag, majoritatea particulelor sunt digerate de către enzimele intracelulare ale fagocitului. După fagocitarea unui antigen, lizozomii și granulațiile citoplasmatice ale macrofagului intră în contact cu veziculele de fagocitoză în care se află antigenul și fuzionează cu membrana lor eliberând astfel în vezicula de fagocitoză enzime digestive și agenți bactericizi. Vezicula de fagocitoză se transformă astfel în veziculă de digestie, în care începe distrugerea particulei de antigen.

Atât neutrofilele cât și macrofagele conțin enzime proteolitice care sunt produse de către lizozomi, ele fiind specializate în distrugerea bacteriilor și a corpusculilor străini de natură proteică. Lizozomii macrofagelor conțin cantități mari de lipaze care digeră membranele lipidice groase din structura unor bacterii precum bacilul Koch care provoacă tuberculoza.

Macrofagele conțin de asemenea agenți bactericizi care intră în acțiune atunci când enzimele lizozomale nu reușesc să digere anumite bacterii care au învelișuri protectoare. Efectul letal este datorat agenților antioxidanți puternici care sunt produși de enzimele din membrana unor organite numite fagozomi sau de organite speciale numite peroxizomi. Agenții oxidanți conțin cantități mari de ion superoxid, peroxid de hidrogen și ion hidroxil, acestea cauzând moartea majorității bacteriilor deoarece au efect letal asupra lor. Mieloperoxidaza este o enzimă lizozomală care catalizează reacția dintre apa oxigenată și ionul de clor cu formarea hipocloritului, acesta fiind un produs cu efect intens bactericid.

Însă, există bacterii precum bacilul Koch care sunt rezistente la digestia lizozomală și secretă enzime care rezistă parțial efectului bactericid al neutrofilelor și macrofagelor. Ele sunt responsabile astfel de boli cronice, cărora sistemul imun nu le poate face față și vindecarea este imposibilă fără un tratament adecvat.

Sistemul reticulo-endotelial

După ce monocitele se transformă în macrofage și pătrund în țesuturi, un număr mare de monocite rămân fixate intratisular câteva luni sau ani până când întâlnesc un antigen și trebuie să înceapă fagocitoza. Funcțional, aceste celule staționare sunt similare macrofagelor care sunt mobile. Monocitele staționare au și ele capacitatea de a fagocita cantități mari de bacterii, virusuri, țesuturi moarte și alte particule străine aflate intratisular. Când sunt stimulate suficient, ele pot pătrunde în circulație și redevin macrofage mobile, răspunzând la chemotactism prin inițierea procesului de inflamație.

Sistemul reticulo-endotelial reprezintă totalitatea monocitelor, a macrofagelor mobile, a macrofagelor tisulare fixe, la care se adaugă celulele endoteliale specializate din măduva osoasă, splină și ganglionii limfatici. Aproape toate dintre aceste celule au originea în celulele stem monocitare, de aceea acest sistem a primit și denumirea de sistem monocito-macrofagic. El este un sistem generalizat de fagocitoză, care există în toate țesuturile dar mai ales în cele în care există cantități mari de particule, toxine și substanțe străine care trebuie distruse și îndepărtate din organism. În componența sistemului reticulo-endotelial intră următoarele celule:

Histiocitele

Sunt macrofagele tisulare din tegument și din țesuturile subcutanate. Tegumentele intacte sunt impermeabile și impenetrabile pentru agenții infecțioși. Atunci când există leziuni cutanate însă, acest lucru nu mai este posibil. Macrofagele tisulare locale aflate în țesutul subcutanat își multiplică numărul prin diviziune in situ în momentul în care în țesutul respectiv se dezvoltă un proces infecțios urmat de inflamație locală, ca urmare a invadării acestuia de către bacteriie care pătrund prin leziunile cutanate preexistente. După multiplicarea macrofagelor din țesutul subcutanat, acestea încep fagocitoza și distrugerea agenților infecțioși.

Macrofagele din ganglionii limfatici

Orice particulă care ajunge în țesuturi datorită unor leziuni cutanate nu va putea pătrunde niciodată în circulația sangvină direct prin traversarea membranei capilarelor. Dacă histiocitele din țesutul subcutanat nu reușesc să distrugă agentul infecțios respectiv, antigenele pătrund în limfă și ajung în ganglionii limfatici care sunt stații pe traiectul circulației limfatice. Particulele antigenice sunt blocate practic la nivelul acestor stații ganglionare, la nivelul unei rețele de capilare mărginite de către macrofagele tisulare. Limfa împreună cu antigenele pătrunde în ganglionii limfatici pe calea vaselor limfatice aferente, străbate apoi sinusurile medulare ganglionare și părăsește ganglionul prin hil prin vasele limfatice eferente care se varsă în circulația venoasă. Sinusurile limfatice sunt tapetate de un număr foarte mare de macrofage, orice particulă care pătrunde în sinusuri pe cale limfatică urmând a fi fagocitată de către acestea, oprindu-se astfel diseminarea antigenului în organism.

Macrofagele alveolare pulmonare

Microorganismele agresoare pătrund foarte frecvent în organism pe cale pulmonară, mai ales în cazul infecțiilor respiratorii provocate prin contactul cu particulele aeriene expulzate de către un organism bolnav sau purtător al agentului infecțios, particule care ajung pe cale aeriană la organismul ce intră în contact cu ele.

Pereții alveolari prezintă în structura lor un număr mare de macrofage tisulare care fagocitează particulele care se fixează la nivel alveolar. Dacă particulele respective pot fi digerate, macrofagele realizează digestia prin enzimele lor lizozomale sau prin agenții oxidanți și eliberează produșii de digestie în limfă. Însă există și situația în care particulele nu pot fi digerate, atunci macrofagele le înglobează într-o capsulă intracelulară în care antigenul se va dizolva lent, dacă este posibil. Dacă nu se produce digestia antigenului, atunci acesta va distruge macrofagul care l-a înglobat și va continua procesul de invazie în organism.

Celulele Kupffer

Sunt macrofagele aflate în capilarele sinusoide ale ficatului. Tractul gastro-intestinal este o cale preferențială pentru intrarea bacteriilor în organism deoarece acestea ajung în organism pe cale alimentară, traversează mucoasa gastro-intestinală și ajung în sângele portal. Înainte ca sângele din vena portă a ficatului să ajungă în circulația generală venoasă el trece prin capilarele sinusoide hepatice care sunt tapetate cu macrofage tisulare ce poartă numele de celule Kupffer. Aceste macrofage constituie un sistem foarte eficient de filtrare a particulelor, astfel aproape nicio bacterie care invadează tractul gastro-intestinal nu va putea să treacă din sângele venos al sistemului port hepatic în circulația venoasă sistemică.

Macrofagele din splină și din măduva osoasă

Microorganismele pot trece uneori de toate barierele reprezentate de sistemul macrofagic tisular, macrofagele alveolare și celulele Kupffer și vor ajunge în circulația sistemică. Linia de apărare a organismului împotriva antigenelor din circulația sistemică este reprezentată în principal de macrofagele splenice și macrofagele din măduva osoasă. Ambele țesuturi conțin macrofage tisulare fixate într-o structură reticulată care au rolul de a fagocita particulele străine.

Splina este similară ca structură ganglionilor limfatici, singura diferență fiind aceea că prin spațiile tisulare ale splinei curge sânge în loc de limfă. O arteră de dimensiuni reduse pătrunde prin capsula splenică în parenchimul splenic și se ramifică în capilare mici. Capilarele sunt foarte poroase permițând difuzarea sângelui în cordoanele din pulpa roșie splenică. Sângele va străbate rețeaua trabeculară a acestor cordoane și este supus treptat unui proces de filtrare, reântorcându-se în final în circulație prin pereții endoteliali ai sinusurilor venoase. Trabeculele pulpei roșii a splinei sunt tapetate de un număr foarte mare de macrofage care sunt gata să fagociteze reziduurile nedorite din sânge, precum hematiile anormale sau bătrâne.

Celulele prezentatoare de antigen

O funcție extrem de importantă a macrofagelor este reprezentată de prezentarea antigenului. Celulele prezentatoare de antigen sunt celule care joacă un rol crucial în declanșarea sau inițierea răspunsului imun față de antigenele timo-dependente. Declanșarea acestui răspuns imun se face în organele limfoide secundare precum splina și ganglionii limfatici. Antigenele timo-dependente implicate sunt majoritare și ajung intratisular fiind captate de către macrofagele aflate deja acolo. Fără existența celulelor prezentatoare de antigen declanșarea răspunsului imun nu poate fi posibilă. Aceste celule captează cantități foarte mari de antigene, transportă aceste antigene până în organele limfoide secundare și prezintă antigenele către celulele sistemului imun determinând o cooperare celulară locală fie cu limfocitele T helper și cu limfocitele B declanșând răspunsul imun umoral, fie cu limfocitele T helper și cu limfocitele T citotoxice declanșând răspunsul imun celular. Răspunsul imun poate fi declanșat doar în ganglionii limfatici loco-regionali, care drenează limfa țesutului în care au pătruns antigenele.

Rolul macrofagelor în prezentarea antigenului

Macrofagele sunt produse de către măduva hematogenă care lansează în circulație elementele tinere nematurate numite monocite care, după ce tranzitează scurt circulația sistemică timp de 24- 36 de ore vor trece din vasele locale în țesuturi unde sunt atrase. Monocitele sunt activate de factori chemoatractanți tisulari și trec prin trei etape și anume: macrofage rezidente sau responsive, macrofage inițiate sau parțial activate și macrofage activate. Singurele care îndeplinesc funcția de celule prezentatoare de antigen sunt macrofagele activate.

Etapele prezentării antigenului de către macrofage

1. Captarea antigenului

Macrofagele captează numai antigenele corpusculate reprezentate de bacterii, virusuri, paraziți mici, celule tumorale sau canceroase precum și celule sangvine sau somatice proprii organismului care au devenit antigene. Macrofagele nu sunt capabile să capteze antigenele solubile.

Captarea antigenelor corpusculare reprezentată de macrofage este atât un proces mediat receptorial cât și un proces imunologic nespecific.

Macrofagele captează eficient antigenele opsonizate de către componentele C3b ale sistemului complement și de către imunoglobulinele G. Opsoninele sunt factori imunologici solubili care sensibilizează antigenul favorizând captarea lui de către macrofage.

Componenta C3b a complementului este fragmentul mai mare care rezultă prin liza enzimatică (proteoliza limitată) a factorului C3 din care rezultă 2 fragmente, C3a, fragment mai mic cu rol de anafilotoxină care mediază procesul inflamator și C3b, fragment proteic mare cu rol de opsonină. C3b este prezent în permanență în circulație datorită funcționării continue a căii alternative a complementului. C3b rezultă și pe cale clasică, dar aceasta funcționează intermitent, la un nivel de intensitate mult mai ridicat decât calea alternativă.

C3b se atașează numai de membranele non-self și se dispune sub forma unui strat molecular continuu pe suprafața antigenului. Numai celulele non-self au receptori pentru complement. Celulele self resping fixarea complementului pe suprafața lor prin anumiți factori membranari. Astfel numai celulele non-self pot fi opsonizate de către componenta C3b a complementului și pregătite pentru fagocitoză prin facilitarea captării lor de către macrofagele tisulare. Macrofagele se prind de componenta C3b prin receptorii CR (complement receptors) aflați pe membrana tuturor macrofagelor.

Imunoglobulina G este un anticorp proteic produs de plasmocitele derivate din limfocitele B. Are o greutate moleculară foarte mică și structură monomerică, ceea ce îi facilitează trecerea prin pereții vaselor de sânge și extravazarea din microcirculație în țesuturi. Formele monomere intratisulare de imunoglobulină G sunt în aceeași concentrație ca și cele plasmatice. Ele recunosc determinantul de suprafață al antigenului deoarece au situsuri combinative pentru antigen pe suprafața lor și se depun pe antigen formând legături prin capătul Fab flexibil și rămânând în exterior cu capătul constant Fc al lanțului imunoglobulinic. Învelesc în totalitate bacteria astfel încât macrofagele vor capta foarte ușor moleculele învelite cu imunoglobuline G deoarece au receptori care angajează legături cu capătul Fc al lanțului imunoglobulinei G, capăt care a rămas în exteriorul celulei antigenice, la suprafața membranei acesteia. Receptorii macrofagelor pentru capătul Fc constant al imunoglobulinelor G se numesc Fc gamma receptori.

Macrofagele pot capta bacterii neionizate în condiții excepționale, atunci când recunosc pe suprafața membranei bacteriene resturi zaharidice de fructoză și manoză prin receptorul de manoză aflat pe macrofage. Nu toate bacteriile prezintă pe suprafața lor resturi de zaharid, acest tip de fagocitoză prin manoză-receptori fiind rezervat mai ales pentru levuri și protozoare parazite.

Cei mai importanți receptori de pe membrana macrofagelor sunt CR și Fc gamma receptor, care se numesc receptori opsoninici deoarece cu ajutorul lor macrofagul se prinde de opsoninele C3b și IgG.

Captarea antigenului pe care o realizează macrofagele este imunologic nespecifică, deoarece macrofagele, prin receptorii lor de suprafață nu au niciodată contact cu determinanții antigenici ai bacteriilor, deci nu recunosc antigenul în sine, recunosc numai opsoninele reprezentate de fracțiunea C3b a complementului și de imunoglobulinele G.

2. Endocitarea particulei de antigen

Macrofagul emite pseudopode, se leagă de antigen prin receptorii opsoninici sau prin receptorii de manoză și internalizează antigenul într-o veziculă de endocitoză. Rezultă astfel fagozomi sau endozomi.

3. Procesarea antigenului internalizat

După ce antigenul a fost preluat în vezicula de endocitoză el este procesat în compartimentul endozomal al macrofagului sub acțiunea enzimelor lizozomale cu efect litic care scindează antigenul în numeroase fragmente mici numite epitopi. Epitopii imuno-dominanți (epitopii cei mai activi și capabili să declanșeze răspunsul imun) sunt selecționați de către macrofage, următoarele două etape ale prezentării antigenului depinzând de acești epitopi.

4. Conservarea unei mici cantități din epitopii imuno-dominanți

O parte dintre epitopii selectați de către macrofage vor fi conservați în citoplasma acestuia și eliberați la suprafață treptat, în cantități mici și pe o perioadă lungă de timp. Acesta este procesul prin care răspunsul imun se întreține și se amplifică în timp, facilitând recunoașterea tuturor antigenelor circulante de același tip și distrugerea lor.

5. Formarea de complexe epitopi-MHC

Cea mai mare parte din epitopi sunt cuplate cu molecule ale sistemului major de histocompatibilitate și se formează complexe epitopi-MHC. Moleculele MHC (major compatibility system) sunt molecule exprimate pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen numite histocompatibility human leucocyte antigen. Există două tipuri de molecule MHC, MHC I (prezent ubicuitar pe membrana oricărei celule nucleate din organism) și MHC II (exprimat doar pe membrana celulelor care participă la răspunsul imun și anume celule prezentatoare de antigen precum macrofagele și celulele dentridice, limfocitele B și limfocitele T). La răspunsul imun participă numai macrofagele care elaborează MHC II. Macrofagele care elaborează MHC I participă la răspunsul inflamator. Complexele MHC II- epitopi se vor forma pe membrana macrofagelor care elaborează MHC II și vor fi prezentate limfocitelor T helper urmată de declanșarea răspunsului imun, fie el umoral sau celular. Aceasta este etapa finală a prezentării antigenului.

Esențiale pentru prezentarea antigenului sunt etapa de captare a antigenului și etapa de formare a complexelor epitopi- MHC, adică etapele 1 și 5.

Funcția de ansamblu a macrofagelor este aceea de transport al antigenelor timo-dependente de la nivel tisular către ariile timo-dependente ale organelor limfoide secundare unde vor prezenta antigenele respective către limfocitele T helper care vor declanșa reacția imună, fie ea de tip umoral sau de tip celular.

Inflamația

Când se produce o leziune tisulară, indiferent dacă ea este provocată de bacterii, traumatisme, substanțe necrozante sau orice alt agent fizic precum căldură, curent electric sau factori mecanici, la nivelul zonei care a fost afectată se eliberează foarte multe substanțe care induc modificări secundare foarte importante în țesuturile înconjurătoare neafectate. Complexul acesta de transformări tisulare se numește inflamați și este caracterizat de:
1. Vasodilatația locală cu amplificarea fluxului sangvin care ajunge la nivel local în țesutul afectat
2. Creșterea permeabilității capilare cu extravazarea unei cantități mari de lichid în spațiul interstițial
3. Coagularea lichidului din spațiile interstițiale datorită cantităților excesive de fibrinogen existente local
4. Migrarea unui număr mare de granulocite (leucocite polimorfonucleare) și monocite în țesuturi
5. Tumefierea celulelor tisulare

Substanțele eliberate la nivel tisular, responsabile de inducerea acestor reacții sunt: histamina, bradikinina, serotonina, prostaglandinele, produșii de reacție ai sistemului complement, produșii de reacție ai sistemului de coagulare sangvină și limfokinele eliberate de către celulele T sensibilizate.

O parte dintre substanțele enumerate activează puternic macrofagele și acestea vor îngloba esuturile atacate de antigen și le vor distruge în câteva ore.

Foarte importantă este delimitarea regiunii inflamate de țesuturile sănătoase din jur. Cheagurile de fibrinogen blochează spațiile tisulare și limfaticele din zonele inflamate, astfel încât va înceta aproape complet fluxul lichidian dintre zona inflamată și zona sănătoasă și se va întârzia răspândirea bacteriilor și toxinelor către zonele sănătoase.

Intensitatea procesului inflamator este proporțională cu gradul de afectare tisulară. De exemplu, stafilococul care invadează țesuturile eliberează toxine toxice letale și inflamația se dezvoltă cu o viteză foarte mare, însă infecția stafilococică este delimitată rapid, și răspândirea toxinelor în părțile sănătoase este blocată, deși distrugerile tisulare locale sunt foarte mari.

Streptococul, pe de altă parte nu distruge țesuturile la fel de mult. De aceea procesul de delimitare al inflamației se produce foarte lent, pe durata a mai multor ore, timp în care mulți streptococi se divid și mibrează în zonele sănătoase și riscul ca infecția să disemineze sistemic și să producă decesul este mult mai mare decât în cazul stafilococului, deși distrugerile tisulare locale sunt mult mai mici.

Liniile de apărare împotriva infecțiilor

1. Macrofagele tisulare

Macrofagele prezente în țesuturi, indiferent dacă este vorba despre histiocitele subcutanate, macrofagele alveolare din plămâni sau microgliile sistemului nervos central își încep activitatea fagocitară în câteva minute de la debutul inflamației. Ele sunt activate decătre produșii generați de infecție și de inflamație și dimensiunile lor cresc în urma acestei activări. În prima oră de la debutul procesului de inflamație multe din macrofagele anterior staționare vor deveni mobile, prin ruperea legăturilor lor cu țesutul de origine. Aceste macrofage mobile formează prima linie de apărare împotriva infecției. Ele nu sunt în număr foarte mare dar faptul că se mobilizează precoce poate salva viața pacientului supus acțiunii antigenice.

2. Invazia neutrofilelor în zona de inflamație

Neutrofilele care invadează zona de inflamație în cursul primei ore de la declanșarea procesului inflamator reprezintă a doua linie de apărare împotriva invaziei sistemice a infecției tisulare. Invazia zonei inflamate de către neutrofilele sangvine este controlată de produșii generați în țesutul inflamat care generează anumite modificări propice acestei invazii precum inducerea unor modificări ale suprafeței interne a endoteliului capilar cu fixarea neutrofilelor în pereții vaselor din microcirculația țesutului inflamat. Acest proces se numește marginație.

Produșii generați de inflamație acționează și asupralegăturilor intercelulare dintre celulele endoteliale ale capilarelor și venulelor inducând astfel o laxitate a acestora cu apariția unor pori care permit traversarea membranei vasculare de către neutrofilele din sânge și trecerea lor direct în spațiile tisulare. Acest proces se numește diapedeză. Un alt proces este reprezentat de chemotactismul neutrofilelor către țesuturile inflamate, termen care se referă la atragerea specifică a neutrofilelor către țesutul inflamat, nu către țesuturile sănătoase, atracție care are loc tot datorită secreției de produși specifici ai inflamației în țesutul afectat de antigene.

Un mare număr de neutrofile se acumulează în câteva ore de la producerea leziunii tisulare. Ele sunt celule mature care vor curăța zona respectivă prin distrugerea bacteriilor și îndepărtarea substanțelor străine.

3. Neutrofilia

Reprezintă creșterea numărului de neutrofile din sânge după câteva ore de la debutul inflamației. Ele pot crește uneori de 4-5 ori față de valoarea normală care este de 5000- 8000 de neutrofile pe milimetru cub de sânge. Astfel ele pot ajunge la 15.000- 25.000 de neutrofile pe milimetru cub. Neutrofilia este provocată tot de produșii inflamației care ajung în circulația sistemică fiind transportați către măduva osoasă, prin urmare vor acționa asupra neutrofilelor depozitate aici și le vor mobiliza în circulație. Datorită neutrofiliei, numeroase neutrofile vor fi disponibile la locul inflamației.

4. A doua mobilizare a macrofagelor

A doua mobilizare a macrofagelor către țesutul inflamat constituie a treia linie de apărare împotriva infecției. După invazia neutrofilelor în circulație, monocitele sangvine își vor mări volumul și vor deveni macrofage. Acumularea macrofagelor în țesutul inflamat este mult mai lentă deoarece rezervele de monocite din măduva osoasă sunt mai reduse decât rezervele de neutrofile. Prin urmare sunt necesare câteva zile până când macrofagele activate în acest fel devin eficiente. Chiar și după ce monocitele se acumulează în țesutul inflamat, ele sunt încă imature și necesită 8 sau mai multe ore pentru a-și mări dimensiunile și a deveni macrofage disulare. Cantitățile mari de lizozomi și de enzime bactericide necesare distrugerii antigenelor se formează într-un timp mai îndelungat, însă, după câteva zile sau săptămâni macrofagele devin predominante în rândul celulelor fagocitare din zona inflamată datorită creșterii imortante a producerii medulare de monocite.

Macrofagele însă pot fagocita un număr mult mai mare de bacterii decât neutrofilele (aproximativ de 5 ori mai mare) și fagocitează și particule mult mai mari, inclusiv neutrofile și cantități mari de țesut necrotic. Joacă de asemenea un rol important în medierea sintezei de anticorpi de către plasmocitele derivate din limfocitele B.

5. Amplificarea formării de granulocite și monocite

Creșterea numărului de granulocite și monocite care se formează în măduva osoasă constituie a patra linie de apărare. Producția crescută de celule ale sistemului imun este datorată stimulării celulelor stem din seria granulocitară și monocitară din măduvă. Sunt necesare 3-4 zile înainte ca granulocitele și monocitele nou-formate să părăsească măduva osoasă și să ajungă la țesutul inflamat însă dacă țesutul inflamat își menține producția de substanțe stimulatoare, măduva osoasă va produce în continuare un număr mare de granulocite și monocite, timp de câteva luni sau chiar ani de zile, cu o rată de 20 -50 de ori mai mare decât cea normală, în cazul anumitor tipuri de inflamație.

Controlul răspunsului macrofagelor și neutrofilelor la substanțele stimulatoare eliberate de țesutul inflamat se face prin mecanism de feed-back. Mai mult de 24 de factori sunt implicați în controlul răspunsului macrofagic la inflamație însă numai 5 dintre acești factori au un rol predominant. Ei sunt: factorul de necroză tumorală TNF (Tumoral Necrosis Factor), interleukina 1 (IL-1), factorul de stimulare a coloniilor de granulocite și monocite (GM- CSF), factorul de stimulare al coloniilor de granulocite (G- CSF), și factorul de stimulare a coloniilor de monocite (M- CSF). Factorii aceștia sunt produși de către macrofagele activate în țesuturile inflamate.

Cauza creșterii de granulocite și monocite în măduva osoasă este reprezentată de acțiunea celor trei factori stimulatori ai coloniilor: GM-CSF stimulează atât formarea granulocitelor cât și a monocitelor, în timp ce ceilalți doi, G-CSF și M-CSF stimulează formarea granulocitelor, respectiv formarea monocitelor. Adăugarea TNF și IL-1 reprezintă un puternic mecanism de feed-back care începe cu inflamația tisulară și continuă cu formarea unui număr mare de leucocite implicate în apărare, leucocite care contribuie la îndepărtarea antigenului tisular care constituie cauza inflamației.

6. Formarea puroiului

Neutrofilele și macrofagele care au fagocitat un număr mare de bacterii și de țesut necrozat (detritus) vor sfârși în majoritate prin moarte celulară. Prin urmare, după câteva zile de la startul inflamației, în țesutul inflamat se va forma o cavitate care conține țesut necrotic, neutrofile moarte, macrofage moarte și lichid tisular, produs care este denumit puroi. După ce infecția a fost suprimată de către sistemul imunitar, celulele moarte și țesutul necrotic din materialul purulent se vor autoliza treptat, într-un interval de câteva zile și produșii finali vor fi absorbiți în țesuturile înconjurătoare și limfă și îndepărtați. Într-un final, aproape toate urmele leziunii inițiale vor dispărea, iar rezultatul final va fi vindecarea țesutului respectiv.