Imunitatea este sistemul de structuri biologice si procese dintr-un organism cu rolul de a-l proteja impotriva bolilor. Pentru a functiona corect sistemul imun trebuie sa detecteze o larga varietate de agenti, de la virusuri pana la viermi paraziti si sa ii diferentieze de tesuturile sanatoase ale propriului organism.

Patogenii pot evolua si se pot adapta rapid pentru a evita detectarea si neutralizarea de catre sistemul imun, totusi s-au dezvoltat si multiple mecanisme de aparare care recunosc si neutralizeaza patogenii. Chiar si organismele simple unicelulare cum sunt bacteriile poseda sistem imun rudimentar, sub forma enzimelor care le protejeaza impotriva bacteriofagilor. Alte mecanisme imune de baza au evoluat la eucariotele vechi si raman in descendentii lor moderni, cum sunt plantele si insectele. Aceste mecanisme cuprind fagocitoza, peptidele antimicrobiene denumite defensine si sistemul complement. (2)

Vertebratele, incluzand oamenii, au mecanisme de aparare mai complexe, precum capacitatea de a se adapta in timp la recunoasterea patogenilor specifici mai eficient.

Sistemul imun innascut sau nespecific este prima linie de aparare a organismului si cuprinde celule si mecanisme care apara gazda de infectia cu alte organisme intr-o maniera nespecifica. Celulele sistemului imun innascut recunosc si raspund la patogeni intr-un mod generic si fata de sistemul imun dobandit (regasit doar la vertebrate), nu confera imunitate de durata sau de protectie gazdei. Sistemul imun innascut ofera aparare imediat impotriva infectiei si este regasit la toate clasele de plante si viata animala. (1) (5)

Sistemul imun innascut este o strategie de aparare primitiva evolutiv si este sistemul imunitar dominant regasit la plante, fungi, insecte si organisme primitive multicelulare. Acesta actioneaza in piele, membranele mucoase, prin celulele PMN, sistemul complement si un grup selectiv de celule care poseda capacitati citotoxice.

Anomaliile sale pot determina boli autoimune, inflamatorii si cancer. Imunodeficienta apare cand imunitatea este mai putin activa decat normal, permitand aparitia si recurenta infectiilor periculoase. (2)

Imunitatea in stadii

Sistemul imun protejeaza organismul de infectie printr-o aparare in stadii cu specificitate crescuta. Barierele fizice previn patogeni precum bacteriile si virusurile sa intre in organism. Daca un patogen trece de aceste bariere, sistemul imun innascut raspunde imediat dar nespecific. Daca patogenii evadeaza de imunitatea innascuta, vertebratele poseda un al doilea stadiu de protectie, sistemul imun dobandit sau adaptativ, care este activat de cel innascut. Acum, imunitatea dobandita isi adapteaza raspunsul in timpul unei infectii pentru a-si imbunatati recunoasterea patogenului.

Acest raspuns imbunatatit este apoi retinut dupa ce patogenul a fost eliminat, sub forma memoriei imunologice, permitand imunitatii dobandite sa raspunda mai rapid si mai puternic de fiecare data cand acest patogen este intalnit. (3)

Ambele tipuri de imunitate depind de capacitatea de a diferentia intre self si non-self. Moleculele self sunt cele care apartin organismului propriu si pot fi diferentiate de alte substante straine. Moleculele non-self sunt cele recunoscute de catre organism drept straine. O clasa de molecule non-self sunt denumite antigene si sunt definite drept substante care se leaga de receptori imuni specifici si determina un raspuns imun. (2)

Functiile majore ale imunitatii innascute

• recrutarea celulelor imune la locul infectiei prin producerea factorilor chimici
• activarea cascadei complement pentru a identifica bacteria, activarea celulelor si promovarea curatarii celulelor moarte sau a complexelor anticorp
• identificarea si inlaturarea substantelor straine prezente in organe, tesuturi, sange si limfa, de catre celulele albe specializate
• activarea sistemului imun dobandit prin prezentarea de antigen
• actioneaza ca o bariera fizica si chimica impotriva agentilor infectiosi. (4)

Barierele anatomice

Factorii mecanici

Suprafetele epiteliale formeaza o bariera fizica foarte impermeabila fata de cei mai multi agenti infectiosi, actionand ca prima linie de aparare impotriva organismelor invadatoare. Descuamarea epiteliului ajuta de asemenea la inlaturarea bacteriilor si a altor agenti infectiosi care au aderat la suprafetele epiteliale. In tractul gastrointestinal si respirator, miscarile perstaltice sau ciliare ajuta la inlaturarea agentilor infectiosi. De asemenea, mucusul inglobeaza patogenii, flora intestinala previne colonizarea bacteriilor patogene prin secretia de substante toxice sau prin competitia cu bacteriile patogene pentru nutrienti sau atasarea la suprafetele celulare. Actiunea de spalare a lacrimilor si salivei previne infectia ochilor si a gurii. (5) (1)

Factorii chimici

Acizii grasi din transpiratie inhiba cresterea bacteriilor. Lizozimul si fosfolipazele regasite in lacrimi, saliva si secretiile nazale pot distruge peretele celular al bacteriilor si destabiliza membranele bacteriene. pH-ul scazut al transpiratiei si secretiilor gastrice previne cresterea bacteriilor. Defensinele (proteine cu greutate moleculara mica) regasite in plamani si tractul gastrointestinal au activitate antimicrobiana. Surfactantii din plaman actioneaza ca opsonine (substante care promoveaza fagocitoza particulelor).

Factorii biologici

Flora normala a pielii si a tractului gastrointestinal poate preveni colonizarea bacteriilor patogene prin secretia substantelor toxice sau prin competitia cu bacteriile patogene pentru nutrienti sau atasarea la suprafetele celulare.

Barierele umorale fata de infectie

Barierele anatomice sunt foarte eficiente in prevenirea colonizarii tesuturilor de catre microorganisme. Totusi, cand exista o distrugere a barierelor si apare o bresa, se poate dezvolta infectia. Factorii umorali joaca un rol important in inflamatie. Acesti factori umorali sunt regasiti in ser sau sunt formati la locul de infectie. (4)

Sistemul complement

Este mecanismul nespecific de aparare umorala major. Activat, acesta poate determina cresterea permeabilitatii vasculare, recrutarea fagocitelor, liza si opsonizarea bacteriilor.

Sistemul de coagulare

In functie de severitatea lezarii tisulare, sistemul de coagulare poate sau nu fi activat. Unii produsi ai acestui sistem contribuie la apararea nespecifica prin capacitatea lor de a creste permeabilitatea vasculara si de a actiona ca agenti chemotactici pentru celulele fagocite. In plus, unii produsi ai coagularii sunt direct antimicrobieni. De exemplu, beta-lisina, o proteina produsa de trombocite in timpul coagularii poate liza bacteriile Gram pozitive prin actiunea de detergent cationic. (6)

Lactoferina si transferina

Aceste proteine limiteaza cresterea bacteriana prin legarea fierului, nutrient esential pentru bacterii.

Interferonii

Sunt proteine care limiteaza replicarea virala in celule.

Lizozimul

Este o enzima care distruge peretele celulei bacteriene.

Interleukina-1

IL-1 determina febra si producerea proteinelor de faza acuta, unele dintre acestea fiind antimicrobiene prin capacitatea de a opsoniza bacteriile. (3)

Barierele celulare in fata infectiei

Toate celulele albe sangvine sunt cunoscute drept leucocite. Leucocitele sunt diferite de alte celule ale corpului si nu sunt asociate cu un organ sau tesut; de aceea ele functioneaza independent, ca organisme unicelulare. Leucocitele se pot misca liber si interactiona cu un rest celular prins, particula straina sau microorganism invadator. Fata de alte multe celule din corp, leucocitele nu se pot divide sau reproduce singure, ci sunt produsele celulelor stem hematopoietice multipotente prezente in maduva osoasa. Leucocitele cuprind: celule natural killer, mastocite, eozinofile, bazofile si fagocite, incluzand: macrofagele, neutrofilele si celulele dendritice. Ele functioneaza alaturi de sistemul imun pentru a identifica si elimina patogenii. (6)

Mastocitele

Sunt un tip de celule imunitare innascute care rezida in tesutul conjunctiv si membranele mucoase. Sunt asociate strans cu apararea fata de patogeni si vindecarea ranilor, dar si cu alergia si anafilaxia. Cand sunt activate, mastocitele elibereaza rapid granule caracteristice bogate in histamina si heparina, alaturi de diferiti mediatori hormonali si chemokine sau citokine chemotactice. Histamina produce vasodilatatie ducand la caracteristicele semne ale inflamatiei si recruteaza neutrofile si macrofage. (4)

Fagocitele

Termenul de fagocite inseamna „celule care mananca”. Ele sunt celule imunitare innascute care incorporeaza prin fagocitoza patogenii sau particulele. In interiorul celulei patogenul este continut intr-un endosom care se uneste cu un lizozom. Lizozomul contine enzime si acizi care omoara si digera organismul. In general fagocitele patruleaza corpul in cautarea de patogeni, dar pot reactiona si la un grup de semnale moleculare inalt specializate produse de alte celule, denumite citokine. Fagocitele sistemului imun cuprind:

• macrofagele
• neutrofilele
• celulele dendritice. (5) (2)

Macrofagele

Macrofagele sunt leucocite fagocite care pot iesi in afara sistemului vascular prin peretii capilarelor si intra in zonele dintre celule in urmarirea patogenilor. In tesuturi, macrofagele organ specifice sunt diferentiate de fagocitele sangelui denumite monocite. Macrofagele sunt cele mai eficiente fagocite si pot fagocita un numar substantial de bacterii sau alte celule si microbi. (6)

Neutrofilele

Neutrofilele alaturi de eozinofile si bazofile sunt cunoscute drept granulocite datorita prezentei granulelor in citoplasma lor sau ca polimorfonucleare PMN datorita nucleilor lobati. Granulele neutrofilelor contin diferite substante toxice care omoara sau inhiba cresterea bacteriilor sau a fungilor. Similar macrofagelor, neutrofilele ataca patogenii prin activarea oxigenului reactiv. (4)

Celulele dentritice

Celulele dendritice sunt fagocite prezente in tesuturile care sunt in contact cu mediul extern, mai ales pielea (unde sunt denumite celule Langherhans) si mucoasele nasului, plamanilor, stomacului si intestinelor. Sunt denumite dupa asemanarea cu dendritele neuronale, dar celulele dendritice nu sunt conectate in niciun fel cu sistemul nervos. Ele fac legatura intre tesuturile corpului si sistemele imunitare innascut si dobandit, prin prezentarea de antigene celulelor T, un tip celular cheie al imunitatii dobandite. (3) (5)

Bazofilele si eozinofilele

Acestea sunt celule similare neutrofilelor. Cand sunt activate de intalnirea cu un patogen, bazofilele elibereaza histamina importanta in apararea impotriva parazitilor si in dezvoltarea reactiilor alergice. Dupa activare, eozinofilele secreta o gama de proteine toxice si radicali liberi foarte eficienti in distrugerea bacteriilor si a parazitilor, dar responsabili si de lezarea tesuturilor.

Celulele natural killer

Celulele NK sunt un component al imunitatii innascute care nu ataca direct microbii, distrugand mai degraba celulele compromise ale gazdei, cum sunt celulele tumorale sau infectate viral, recunoscandu-le prin lipsa self-ului. (6)

Inflamatia

Inflamatia este unul din primele raspunsuri ale sistemului imun la infectie si iritatie. Inflamatia este stimulata de factori chimici eliberati de celulele lezate si servesc la stabilirea unei bariere fizice impotriva raspandirii infectiei si la promovorea vindecarii tesuturilor distruse dupa curatarea patogenilor.

Procesul inflamatiei acute este initiat de celulele deja prezente in toate tesuturile, majoritatea macrofage rezidente, celule dendritice, histiocite, celule Kupffer si mastocite. Aceste celule prezinta receptori pe suprafata sau la interior, care recunosc moleculele impartite de patogeni dar diferentiabile de moleculele gazdei. La debutul infectiei, arsurii sau a altor leziuni, aceste celule sufera activare si elibereaza mediatori inflamatori responsabili pentru semnele clinice de infectie. (3) (1)

Factorii chimici produsi in timpul inflamatiei (histamina, bradikinina, serotonina, leucotriene si prostaglandine) sensibilizeaza receptorii durerii, determina vasodilatatie locala si atrag fagocitele, in special neutrofilele. Neutrofilele declanseaza apoi alte parti ale sistemului imun prin eliberarea factorilor care atrag si alte leucocite si limfocite. Citokinele produse de macrofage si alte celule ale sistemului imun innascut mediaza raspunsul inflamator. Aceste citokine cuprind: TNF, HMGB1 si IL-1.

Inflamatia este caracterizata de urmatoarele semne si simptome:

• eritem
• aldura locala
• tumefiere
• durere
• posibila disfunctie a organelor sau tesuturilor implicate. (1)

Sistemul complement

Sistemul complement este o cascada biochimica a sistemului imun care ajuta sau complementeaza capacitatea anticorpilor de a curata sau marca patogenii pentru distrugere de catre alte celule. Cascada este formata din multiple proteine plasmatice sintetizate in ficat.

Aceste proteine lucreaza impreuna pentru:

• declansarea recrutarii celulelor inflamatorii
• marcarea patogeniilor pentru distrugerea de catre alte celule prin opsonizare sau coafarea suprafetei patogenului
• formarea de gauri in membrana patogenului ducand la citoliza si moartea patogenului
• curatarea corpului de complexele neutralizate antigen-anticorp. (6) (2)

Tehnici microbiene de evitare a imunitatii innascute

Celulele imunitatii innascute previn eficient cresterea libera a bacteriilor in corp; totusi, multi patogeni au dezvoltat mecanisme care le permit sa evite imunitatea innascuta. Strategiile de evaziune cuprind replicarea intracelulara (Mycobacterium tuberculosis) sau o capsula protectiva care previne liza prin complement si fagocite (Salmonella). Unele specii bacteriene evita sistemul imun prin afectarea receptorilor folositi de fagocite pentru a incorpora bacteriile sau prin imitarea celulelor gazdei pentru a nu fi recunoscute de catre sistemul imun ca fiind straine (Bacteroides). Staphylococcus aureus inhiba capacitatea fagocitelor de a raspunde la semnalele chemokinelor. Alte organisme precum M. tuberculosis, B. anthracis si S. pyogenes folosesc mecanisme care distrug direct fagocitele. Bacteriile si fungii pot forma biofilme complexe pentru a se proteja fata de celulele si proteinele sistemului imun.

Virusurile pot evita apararea imuna innascuta prin producerea de molecule care interfera cu calea interferonului. (7)

Defectele imunitatii innascute

Bolile primare prin imunodeficienta sunt conditii in care una sau mai multe din componentele imunitatii nespecifice lipseste sau nu functioneaza adecvat. Majoritatea imunodeficientelor primare sunt genetice si sunt diagnosticate la copiii sub un an, desi formele mai usoare pot ramane nerecunoscute pana in perioada de adult. Aproximativ 1 din 500 de indivizi se naste cu o imunodeficienta primara.

Imunodeficientele primare sunt rare si asociate cu probleme cutanate:

• displazia ectodermica hipohidrotica
• deficitul IRAK-4, deficitul MyD88
• sindromul WHIM (veruci, hipogamaglobulinemie, infectii, mielokathexis)
• epidermodisplazia veruciforma
• encefalita cu herpex simplex
• candidoza mucocutanata cronica
• tripanosomiaza.

Defectele congenitale ale numarului sau functiei fagocitelor caracterizeaza ambele sisteme imune (innascut si adaptativ):

• neutropenia congenitala severa, sindromul Kostmann
• neutropenia cu malformatii cardiace si urogenitale
• boala depozitarii de glicogen tip 1b, bolile granulomatoase cronice
• neutropenia ciclica, sindromul Diamond, deficientele lanturilor beta1 IL-23 si IL-12
• neutropenia X-linkata, deficienta P14, deficienta receptorului INF gama
• deficienta tip 1, 2, 3 a adeziunii leucocitelor, deficienta STAT 1
• sindromul imunodeficientei neutrofile, proteinoza alveolara
• deficienta beta-actinei, sindromul Papillon-Lefevre. (7) (6)

Deficientele complementului sunt rezultatul lipsei oricarei proteine din grupul complementului. Ele pot predispune la infectii dar si la conditii autoimune.

Tratamentul imunodeficientelor primare depinde mai ales de natura anomaliei. Acestea pot varia de la terapia de inlocuire a imunoglobulinelor in deficitele de anticorpi (imunoglobulina G intravenoasa sau imunoglobulina subcutanata) pana la transplantarea celulelor stem hematopoietice. Reducerea expunerii la patogeni poate fi recomandata, iar in multe situatii este indicata antibioterapia profilactica. (7)