Ficatul si procesele metabolice

Ficatul ocupa o pozitie centrala in cadrul proceselor metabolice, indeplinind peste o mie de procese chimice de importanta vitala pentru organism. Fiind dotat cu sisteme autoreglatoare si supus unui control endocrino-vegetativ complex si eficient, ficatul este capabil sa-si adapteze activitatea metabolica conform necesitatilor tisulare, mentinand astfel homeostazia diversilor constitenti biochimici plasmatici, prin procese de stocare, transformare, metabolizare sau eliminare.

Metabolismul glucidic

Ficatul detine un rol important in metabolismul glucidic, contribuind intr-o masura semnificativa la mentinerea echilibrului glucidic al organismului. Astfel, in perioadele postprandiale, ficatul retine din totalul de glucoza administrata aproximativ 65-75%, din care jumatate urmeaza diverse cai oxidative, iar restul este depusa la acest nivel, sub forma de lipide sau glicogen.

Glucoza metabolizata de ficat provine din aportul portal, glicogenoliza sau gluconeogeneza, iar principala cale de metabolizare a glucozei consta in oxidarea celulara. Degradarea oxidativa se desfasoara in functie de o serie de factori metabolici, nutritionali sau hormonali prin intermediul glicolizei, secventa Embden-Meyerhof in care reactiile succesiv derulate au ca rezultat final acidul piruvic, si a ciclului Krebs, in urma caruia prin oxidarea acetil CoA, consecutiva decarboxilarii oxidative a acidului piruvic, se elibereaza o mare cantitate de energie. Se admite ca prin oxidarea completa a 1 g de glucoza se poate obtine aproximativ 4,1 calorii.

Lipogeneza constituie o cale importanta de metabolizare a excesului de glucide, intre 30-40% din totalul glucidelor ingerate fiind metabolizate pe aceasta cale.

Glicogenogeneza reprezinta sinteza si depunerea de glicogen in hepatocite. Are loc in special postprandial si este indeplinita prin legarea in lant a moleculelor de glucoza rezultate din procesele de hidroliza intestinala a polizaharidelor si dizaharidelor alimentare. Glucoza, insulina, glucocorticoizii si somatotropul hipofizar stimuleaza glicogenogeneza.

Glicogenoliza consta in desprinderea gradata a unitatilor glucozil din lanturile exterioare ale moleculelor de glicogen. Glicogenoliza se realizeaza prin activitatea succesiva a fosforilazei, transferazei si enzimei de deramificatie si este responsabila cu asigurarea a 70-75% din debitul glucozat hepatic in perioadele interprandiale. Estimativ, depozitul de glicogen din ficat cantareste 75 g, din care doar 30-40% se poate mobiliza in general prin glicoliza satisfacand necesitatile energetice ale organismului timp de numai cateva ore. Cand rezervele glicogenice hepatice sunt in prealabil diminuate prin efort fizic prelungit, frig, inanitie, denutritie sau diverse hepatopatii, cantitatea de glicogen mobilizata este mult mai redusa.

Gluconeogeneza este mecanismul prin care ficatul furnizeaza celulelor cantitati aditionale de glucoza, atunci cand aportul alimentar este inferior consumului energetic. In acest proces, glucoza se sintetizeaza din produsi neglucidici de metabolism intermediar, iar principalii compusi sunt reprezentati in special de aminoacizii eliberati prin catabolismul proteinelor musculare si hepatice, acidul lactic, rezultat din glicoliza musculara si eritrocitara, putand contribui in proportie de 10-30% din debitul glucozat hepatic si glicerolul, produs in urma hidrolizei trigliceridelor tisulare si a lipidelor alimentare care in conditii bazale poate constitui 6% din debitul glucozat hepatic. Acesti metaboliti odata ajunsi in caile metabolice principale hepatocitare le parcurg retrograd, sintetizand astfel glucoza. Gluconeogeneza se desfasoara cu consum de energie, provenita din degradarea ATP-ului, care se resintetizeaza prin energia produsa din metabolizarea acetil CoA, din cadrul ciclului Krebs. Glucocorticoizii, prin activarea aportului de metaboliti datorita intensificarii lipolizei si a catabolismului protidic, au efect stimulator asupra glucogenogenezei. De asemenea, catecolaminele, glucagonul, hormonii tiroidieni, somatotropina au influente stimulatoare in ceea ce priveste gluconeogeneza, datorita mobilizarii glicerolului si acizilor grasi, necesari gluconeogenezei, prin stimularea activitatii lipazei hormonsensibile din tesutul adipos, in timp ce insulina are efect inhibitor, diminuand aportul de metaboliti si inactivand enzimele hepatice implicate in acest proces.

Debitul glucozat hepatic este dependent de starea rezervelor glicogenice hepatocitare si de posibilitatea intensificarii glicogenolizei si gluconeogenezei. Perturbarile morfofunctionale hepatice sau ale mecanismelor de reglare pot conduce la dereglari intre consumul de glucoza si debitul glucozat hepatic, cu consecinte asupra glicemiei.

Metabolismul protidic

Ficatul ocupa o pozitie centrala in cadrul metabolismului protidic, atestata de faptul ca celula hepatica detine capacitatea de a sintetiza proteinele proprii, structurale si functionale, precum proteine plasmatice, factori ai coagularii, proteine pentru membrana citoplasmatica, reticul endoplasmatic si apart Golgi sau numeroase enzime cu rol in diferite reactii metabolice. Pentru obtinerea acestor proteine ficatul utilizeaza majoritatea aminoacizilor rezultati din digestia proteinelor alimetare, precum si aminoacizii descarcati permanent in lichidele interstitiale ca urmare a catabolismului si remanierilor proteice.

Metabolizarea hepatica a aminoacizilor debuteaza cu procesul de dezaminare oxidativa, premergatoare degradarii oxidative a cetoacidului si reutilizatii sau detoxificarii amoniacului, ambii compusi rezultand din secventa de reactii metabolice. Cetoacizii pot urma diverse cai metabolice, in functie de anumiti factori sistemici sau locali, printre care si degradarea oxidativa in cadrul ciclului Krebs cu eliberare de energie. Amoniacul este toxic pentru unele structuri precum tesutul nervos, deoarece prezinta 2 electroni care ii favorizeaza transformarea in radical amoniu cu caracter bazic intens. Astfel, amoniacul rezultat din metabolizarea aminoacizilor, precum si cel provenit din intestin prin scindarea resturilor proteice sub influenta florei bacteriene este rapid neutralizat, cea mai mare parte luand calea urogenezei, proces specific hepatocitelor, prin care in urma combinarii cu CO2 se obtine uree, reprezentand produsul final al catabolismului proteic, eliminat din organism prin urina. Detoxifierea amoniacului consta in unirea acestuia cu acidul glutamic sub forma de glutamina, din care ulterior se poate elibera prin hidroliza.

Sinteza hepatica proteica decurge la parametri normali doar atunci cand se intruneste numarul necesar de hepatocite competente. 75% din greutatea uscata hepatica este reprezentata de proteinele structurale proprii sintetizate in ficat pe langa diferite enzime, care o parte raman in hepatocite, iar altele sunt descarcate in sange. De asemenea, ficatul sintetizeaza si elibereaza in circulatia sistemica proteine necesare intregului organism. Astfel, dintre fractiunile electroforetice ale plasmei, ficatul elaboreaza in totalitate albumina, 75-90% din alfa-globuline si 50% din beta-globuline.

Zilnic, ficatul sintetizeaza aproximativ 18g de albumina, prin procese la care participa reticulul endoplasmatic, ribosomii si ARNm produs in nucleu. Sinteza si transportul unei molecule de albumina dureaza in medie 20 minute, iar anumiti aminoacizi si hormoni pot influenta acest aspect.

De asemenea, prin sinteza unor proteine care migreaza in clasa factorilor plasmatici ai coagularii, ficatul detine un rol fundamental in controlul hemostazei. La acest nivel se sintetizeaza fibrinogenul, protrombina, proconvertina, factorul Stuart-Prower si partial proaccelerina.

Sintetizarea creatinei in ficat este urmata de depunerea acesteia in cea mai mare parte in musculatura si mai putin in tesutul nervos. De asemenea, ficatul este implicat si in sinteza acizilor nucleici, in special in catabolismul bazelor purinice si pirimidinice.

Metabolismul lipidic

Ficatul indeplineste functii capitale in sinteza diverselor fractiuni lipidice, pe care le metabolizeaza local, incorporandu-le ulterior in lipoporteine, pe care le distribuie celulelor organismului prin intermediul circulatiei suprahepatice. Continutul bogat de lipide, acizici grasi nesaturati si CoA evidentiaza importanta ficatului in metabolismul lipidic, iar frecventa situatiilor de steatoza hepatica instalata in diferite conditii patologice demonstreaza repercusiunile perturbarii proceselor de metabolizare lipidica.

Trigliceridele metabolizate la nivelul ficatului sunt de origine alimentara sau endogena. In lumenul intestinal trigliceridele sunt resintetizate din glicerol si acizi grasi resorbti, iar impreuna cu fosfolipidele, colesterolul si o parte proteica sintetizata de mucoasa intestinala sau ficat, alcatuieste forma de transport a lipidelor, reprezentata de chilimicroni, care ajung pe cale limfatica in circulatia sistemica si mai apoi la ficat. Acizii grasi cu lant scurt si mijlociu care provin din digestia lipidielor ajung direct prin sangele portal la ficat. De asemenea, la ficat ajung glicerolul si acizii grasi descarcati in circulatia sistemica in urma activarii unei lipaze hormonsensibile din adipocite, simulata de catecolamine, glucagon sau glucocorticoizi si inhibata de insulina. Glicerol si acizi grasi se pot sintetiza in ficat si pe fondul unui exces de glucide.

Acizii grasi de provenienta alimentara sau cei sintetizati in ficat in situatiile descrise anteriori sunt dirijati pe diferite cai metabolice, care variaza in special in functie de rata aportului si sintezei lor, dar si dupa necesitatile energogenetice hepatice si generale.

Prin degradarea oxidativa, la care sunt supusi o parte din acizii grasi, se obtine, prin catabolizarea acestora, cantitati mult mai mari de energie comparativ cu glucidele, datorita faptului ca lanturile hidrocarbonate ale acizilor grasi contin un numar mai mare de hidrogeni decat glucoza. Se admite ca oxidarea unui gram de lipide furnizeaza 9,3 calorii. Cand cantitatea de acizi grasi se afla in exces, ficatul ii incorporeaza in pre-beta-lipoproteine sau ii transforma in corpi cetonici, iar in conditiile in care acestia nu mai pot fi eliberati, se acumuleaza in hepatocite si conduce la steatoza hepatica.

Lipoproteinele reprezinta forma plasmatica de transport a moleculelor lipidice de la ficat la sediile de depozitare si utilizare lipidica. Cele mai multe dintre trigliceridele sintetizate la nivelul reticulului endoplasmatic hepatocitar sunt eliberate in sange prin capatul sinusoidal sub forma lipoproteinelor cu densitate foarte mica, cunoscute ca VLDL (Very Low Density Lipoproteins sau pre-beta-lipoproteine), iar restul se depoziteaza in hepatocite. Din compozitia VLDL fac parte trigliceride, in proportie de 50-60%, fosfolipide 20%, colesterol liber 15%, colesterol esterificat 8% si proteine 7%. Metabolizarea VLDL este asemanatoare cu cea a chilomicronilor, in urma proceselor chimice trigliceridele sunt hidrolizate sub actiunea lipoproteinlipazei in acizi grasi si glicerol, oxidati ulterior in celule. Astfel, fractiunea trigliceridica se pierde, VLDL devenind LDL (Low Density Lipoproteins sau beta-lipoproteine) ce contin lipide aproximativ 84%, din care jumatate reprezinta colesterol in cea mai mare parte esterificat. De asemenea, ficatul reprezinta sediul central al sintezei de apoproteine A, B, C si E, componente ale lipoproteinelor plasmatice.

Cetogeneza este specifica ficatului si reprezinta calea fiziologica de metabolizare a acizilor grasi. Este dependenta de intensitatea mobilizarii acizilor grasi din depozite adipoase, fiind direct proportionala cu aceasta. Astfel, in conditiile in care se intensifica aportul de acizi grasi, pe fondul inainitiei sau diabetului zaharat, cantitatea de corpi cetonici produsa de ficat creste, se depaseste capacitatea tisulara de a-i utiliza, urmand ca orice crestere suplimentara a sintezei sa determine hipercetonemie si cetonurie. Ficatul nu detine enzimele necesare desfasurarii lantului de reactii corespunzator metabolizarii corpilor cetonici si ca atare acestia sunt descarcati in circulatia sistemica, de unde sunt captati ulterior de diverse tesuturi care ii vor supune preferential, fata de glucoza si acizi grasi, metabolizarii.

In mod normal, ficatul contine o cantitate de aproximativ 12-14 g fosfolipide la 100 g tesut, acestea facand parte din compozitia membranei celulalre, a nucleului si organitelor celulare. Fosfolipidele se gasesc si in plasma, unde reprezinta aproape 35% din lipemia totala. Sintetizarea fosfolipidelor in ficat se desfasoara prin incorporarea acestora la VLDL, fiind astfel ulterior descarcate in circulatia sistemica de unde sunt extrase si utilizate de diverse celule. Degradarea tisulara a fosfolipidelor este indeplinita prin actionarea secventiala a fosfolipazelor.

Colesterolul, fie sub forma libera sau esterificata, reprezinta unul dintre cei mai importanti constituenti ai lipoproteinelor plasmatice si structurilor lipoproteice celulare, fiind precursorul celorlalti compusi sterolici din organism. Creierul si in special substanta alba sunt structurile cu cel mai bogat continut de colesterol liber, iar ficatul ocupa pozitia urmatoare, cuprinzand mai ales colesterol esterificat cu o rata metabolica semnificativ crescuta. Provenienta colesterolului poate fi exogena, pe cale alimentara si endogena, prin sinteza hepatocitara. La nivelul intestinului, o parte din colesterol este esterificat, iar restul se inglobeaza in chilomicroni, prin intermediul carora ajung pe cale limfatica in circulatia sistemica, de unde ulterior intra in compozitia lipoproteinelor cu densitate scazuta ce deservesc astfel la transportul colesterolului catre ficat. De asemenea, ficatul reprezinta unul dintre principalele organe ce sintetizeza colesterol. Zilnic, in organism se sintetizeaza intre 1,5 -2 g colesterol, o treime din totalul colesterolemiei fiind de origine exogena, iar restul endogena. La acest nivel, colesterolul este utilizat de ficat pentru sinteza lipoproteinelor proprii si a celor cu densitate foarte mica, prin care colesterolul este transportat de la ficat catre ale tesuturi ale organismului. Aproximativ 80% din cantitatea de colesterol este metabolizata in acizi biliari, descarcati in intestin prin intermediul bilei.

Metabolismul vitaminelor

Absorbtia vitaminelor liposolubile din intestin se desfasoara in prezenta sarurilor biliare, iar la nivelul ficatului o parte din acestea se pot depune. Spre exemplu, un ficat normal contine rezerve de vitamina A pentru 1-2 ani si vitamina D pentru 1-4 luni, insa ficatul detine roluri importante in metabolismul propriu-zis al acestor vitamine.

De asemenea, vitaminele hidrosolubile pot fi depozitate sau utilizate la nivelul ficatului. Tiamina actioneaza in organism sub forma unei coenzime, tiaminpirofosfatul ce intervine in introducerea acidului piruvic in ciclul Krebs. Riboflavina si niacina sunt implicate in diverse procese oxidative, iar pirodoxina impreuna cu derivatii sai, piridoxalul si piridoxamina, intra in cadrul sistemelor enzimatice care favorizeaza transaminarea si decarboxilarea aminoacizilor. Multiple roluri metabolice prezinta si acidul pantotenic, prin acetilarea acidului piruvic decarboxilat si formarea acetil-CoA, iar biotina, in special beta-biotina, prezenta de asemenea in ficat este implicata in reactiile de fixare a CO2 pe anumiti metaboliti. In cantitati mari in ficat se gaseste si acidul folic activ, ce participa la transferul de grupari, precum metil, formil sau hidroximetil cu un carbon, precum si la sinteza bazelor purinice ale acizilor nucleici. Vitamina B12 este izolata in concentratii mari in ficat si actioneaza similar unei coenzime in sinteza proteinelor. Importanta acidului ascorbic consta in faptul ca stimuleaza activitatea unor enzime, precum arginaza sau beta-amilaza hepatica, inhiba ureaza si intervine in metabolismul aminoacizilor aromatici.

Prin mecanisme complexe, ficatul contribuie direct sau indirect la reglarea continutului hidric global si a repartitiei sectoriale a lichidelor electrolitice. Din metabolizarea oxidativa a 100 g substrat se obtin din lipide 107 g apa, din glucide 57 g, iar din proteine 41 g. Aceasta apa metabolica, lipsita de Na+, se adauga cantitatii totale de apa din organism, influentand astfel volemia.

Prin functia sa de rezervor sanguin, ficatul se adapteaza necesitatilor cantitative volemice ale organismului. In conditii fiziologice, la ficat ajung aproximativ 1.500 mL sange, din care 70% prin sistemul port si 30% prin artera hepatica, iar volumul de sange prezent in vene si sinusoide hepatice este apreciat ca fiind 10% din volumul sangvin total.

Ficatul reprezinta sediul principal al inactivarii hormonilor ce coordoneaza eliminarile tubulare renale de apa si sare, explicand astfel implicarea sa in reglarea echilibrului hidric. Pentru inactivarea hormonului antidiuretic rinichii colaboreaza la paritate cu ficatul, care este implicat si in convertirea principalului hormon mineralocorticoid.

Din cantitatea totala de fier prezenta in organism 70% este sub forma de hemoglobina, 3% mioglobina, iar din rest, aproximativ 60%, se depune la nivelul ficatului sub forma de feritina. Fierul din structura feritinica este descarcat in circulatia sistemica cand concentratia plasmatica a fierului scade. Fixarea excesului de fier poate fi realizata si de hemosiderina, iar in urma acestui proces se formeaza un complex mai greu disociabil.