Cortizolul

Cortizolul este un hormon steroid produs de glandele suprarenale ca răspuns la situațiile de stres acut, dar are de asemenea multiple implicații și roluri în homeostazia organismului.

Deși efectele principale sunt cele metabolice, cortizolul influențează de asemenea răspunsul imun, balanța electroliților și chiar procesele cognitive.

Producție și eliberare

Glandele suprarenale sunt localizate retroperitoneal, deasupra rinichilor. Sunt constituite din două porțiuni distincte: corticosuprarenala și medulosuprarenala. Din punct de vedere histologic, corticosuprarenala este divizată în trei zone. De la exterior spre interior aceste zone sunt: zona glomerulară, zona fasciculată și zona reticulată. Datorită diferențelor enzimatice existente între zona glomerulară și cele două zone centrale, cortexul adrenal funcționează ca două entități diferite, atât din punct de vedere al reglării, cât și din punct de vedere al produșilor de sinteză. Zona fasciculată și zona reticulată sunt responsabile de sinteza cortizolului, androgenilor și a unei cantități reduse de estrogen, în timp ce zona glomerulară sintetizează aldosteron. (1), (2)

Sinteza cortizolului, similar tuturor hormonilor steroizi, pornește de la un precursor comun, colesterolul, care este preluat din plasmă sau sintetizat la nivel glandular și este procesat diferit în funcție de zonă.

Producția de glucocorticoizi și androgeni adrenali se află sub controlul axei hipotalamo-hipofizo-adrenale.

ACTH –ul (hormonul adrenocorticotrop), produs de hipofiză, este principalul reglator al producției de cortizol și androgeni. Secreția sa este la rândul ei reglată de hipotalamus și sistemul nervos central prin neurotransmițători și CRH (hormonul eliberator de corticotropină).

Există trei mecanisme principale ale controlului neuro-endocrin:
1. Secreția episodică și ritmul circadian al ACTH-ului;
2. Răspunsul la stres al axei hipotalamo-hipofizo-adrenale;
3. Feedback-ul negativ realizat de cortizol. (2)

Concentrația cortizolului este maximă dimineața la trezire și scade treptat pe parcursul zilei, însă apar vârfuri secretorii ca răspuns la exerciții fizice și ingestia alimentară. Acest pattern de secreție prezintă variații intra și interindividuale și poate fi influențat de ritmul somn-veghe, expunerea la întuneric-lumină și obiceiuri alimentare. Dereglări ale ritmului de secreție sunt întâlnite în cazul celor care lucrează în ture sau la persoanele care călătoresc în zone cu alt fus orar. Recalibrarea ritmului circadian după un singur ciclu noapte-zi modificat poate dura până la două săptămâni. (2), (3)

Ritmul secreției poate fi de asemenea influențat de stresori fizici (afecțiuni medicale majore, traumă, privare alimentară, intervenții chirurgicale), stresori psihologici (anxietate, depresie, psihoză), afecțiuni ale sistemului nervos central și ale glandei pituitare, sindrom Cushing, afecțiuni hepatice, insuficiență renală cronică, alcoolism. (2)

Secreția plasmatică de cortizol este stres-responsivă, acest răspuns având originea la nivelul sistemului nervos central prin creșterea secreției hipotalamice de CRH și consecutiv a secreției hipofizare de ACTH. (2)

Concentrații crescute de cortizol determină prin feedback negativ reducerea secreției de ACTH și CRH.

Circulația cortizolului în plasma se realizează prin legarea de proteine, această cuplare prevenind fluctuațiile marcate ale concentrației de cortizol. Fracțiunea liberă este biologic activă și reprezintă 10% din total. Ficatul reprezintă sediul principal de procesare și catabolism al corticosteroizilor care sunt ulterior excretați în cea mai mare parte la nivel renal (3) .

Roluri și efecte

Efecte asupra metabolismului intermediar

Glucocorticoizii cresc concentrația plasmatică de glucoză prin efecte cumulate asupra metabolismului glicogenului, proteinelor și lipidelor. Menținerea glicemiei în perioadele de post alimentar se realizează prin stimularea gluconeogenezei hepatice (procesul prin care se sintetizează glucoză din precursori ne-glucidici), iar la nivel periferic, prin scăderea captării și utilizării glucozei. Atât la nivel muscular, cât și la nivelul țesutului adipos, cortizolul are efect catabolic, producând substratul necesar gluconeogenezei. Deși cortizolul posedă un rol lipolitic, câștigul ponderal reprezintă o manifestare caracteristică a excesului de glucocorticoizi. Acest paradox poate fi explicat prin apetitul alimentar sporit și prin efectul lipogenic al hiperinsulinismului ce însoțesc stările de exces cronic glucocorticoid. Motivul distribuției adipoase particulare (la nivelul feței, regiunii cervicale, trunchiului și viscerelor) este incomplet elucidat. (2)

Efecte asupra țesutului conjunctiv

Excesul glucocorticoid inhibă fibroblastele, ducând la deficit de colagen și țesut conjuctiv, ce se traduce în formarea de vergeturi, vindecarea dificilă a rănilor, echimoze la traumatisme minore și subțierea pielii.

Efecte asupra țesutului osos

Funcția osteoblastelor este inhibată de corticosteroizi, ducând la osteoporoză, o complicație majoră a excesului de glucocorticoizi primar sau iatrogen. De asemenea, prin inducerea unei balanțe negative a calciului (creșterea excreției și inhibarea absorbției intestinale) stimulează secreția în exces de parathormon (hormon produs de glandele paratiroide implicat în metabolismul calciului). Acesta induce resorbția osoasă în încercarea de a menține concentrațiile plasmatice ale calciului în parametri fiziologici. (3)

Efecte asupra creșterii și dezvoltării

Prin interacțiunea cu alți factori de creștere, cortizolul promovează producția de surfactant în plămânul fetal și stimulează dezvoltarea sistemelor enzimatice gastrointestinale și hepatice. Excesul, însă, inhibă creșterea la copii, atât prin efect direct asupra osului, cât și prin antagonizarea efectului GH-ului (hormonul de creștere). (2)

Efecte hematologice și imunologice

Administrarea de glucocorticoizi crește numărul și durata de viață a PMN-urilor (celule cu rol în apărarea anti-infecțioasă) și scade migrarea acestora din compartimentul vascular. În mod contrar, scad numărul de limfocite, eozinofile și monocite prin creșterea migrării lor din circulație. Cortizolul inhibă răspunsul imun, fapt ce a dus la utilizarea glucocorticoizilor sintetici în tratamentul unor afecțiuni autoimune și inflamatorii. (2)

Efecte cardiovasculare

Prin medierea efectului altor substanțe vasoconstrictoare (catecolamine), glucocorticoizii cresc debitul cardiac și tonusul vascular periferic (2). Astfel, pacienții cu insuficiență corticosuprarenaliană supuși unui stres acut pot evolua către șoc refractar la tratament. (3)

Efecte asupra funcției renale

Prin creșterea debitului cardiac, glucocorticoizii cresc rata de filtrare glomerulară, iar prin acțiunea la nivelul nefronului distal produc retenție de sodiu și excreție de potasiu.

Efecte asupra sistemului digestiv

Există o controversă privind rolul excesului steroid în apariția ulcerului peptic. În administrare cronică, tratamentul cu glucocorticoizi crește riscul acestei patologii, în special dacă se asociază cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Efecte la nivelul sistemului nervos central

Excesul de glucocorticoizi produce inițial euforie, însă expunerea cronică la concentrații crescute alterează funcțiile cognitive (memorie și concentrare) și determină iritabilitate, labilitate emoțională și depresie, generând chiar psihoze în cazul pacienților cu tulburare bipolară subiacentă. La polul opus, pacienții cu insuficiența corticosuprarenaliană prezința apatie, letargie, depresie și inapetență. (2)

Efecte la nivelul ochilor

Glaucomul steroid-indus apare prin creșterea presiunii intra-oculare și pare a avea un substrat genetic. (3)

Influența asupra altor sisteme endocrine

Afectarea funcției tiroidiene are loc prin inhibiția axului hipotalamo-hipofizo-tiroidian de către concentrațiile crescute de steroizi, însă manifestările de hipotiroidism nu apar de obicei.
Funcția gonadală este suprimată în cazul excesului de glucocorticoizi, generând scăderea nivelului de testosteron la bărbați și anovulație, amenoree la femei. (1), (2), (3)

Utilizarea farmacologică

Datorită acțiunilor antiinflamatorii și imunosupresive, glucocorticoizii sunt utilizați într-o varietate de afecțiuni. Printre acestea se numără boli dermatologice (dermatite, pemfigus), hematologice (leucemii, limfoame), boli inflamatorii intestinale, terapie post-transplant, edem cerebral, hipertensiune intra-craniană, patologii respiratorii (astm bronșic), boli autoimune reumatologice ș.a. Ca tratament de substituție, reprezintă opțiunea de elecție în cazul bolii Addison, insuficienței hipofizare și hiperplaziei adrenale congenitale. (3)

Din cauza numeroaselor efecte adverse, terapia cu antiinflamatoare steroidiene prezintă dezideratul utilizării în doze minime eficiente, pe o perioadă cât mai redusă de timp. Severitatea reacțiilor secundare depinde de doze și durata de administrare. Astfel, inducerea iatrogenă a sindromului Cushing apare în cazul pacienților ce urmează tratament corticosteroid în doze mari pentru mai mult de trei săptămâni. Sunt descrise atât efecte adverse locale-disfonie, candidoză (în cazul administrării topice inhalatorii), cât și efecte sistemice (cataractă, glaucom, osteoporoză și retard de creștere la copii). (2)

Sistarea tratamentului cu corticosteroizi nu se realizează brusc, ci necesită ajustarea și scăderea treptată a dozelor deoarece oprirea imediată poate duce la manifestări de insuficiență corticosuprarenaliană (anorexie, greață, fatigabilitate și artralgii).

Dezechilibre ale secreției de cortizol

Disfuncțiile cortexului adrenal sunt caracterizate prin deficitul sau excesul secreției hormonale.

Indiferent de cauza excesului de glucocorticoizi, constelația de manifestări clinico-paraclinice poartă numele de sindrom Cushing. Cauza cea mai frecventă este cea iatrogenă. Apariția spontană a acestului sindrom este rezultatul secreției ectopice de ACTH sau CRH din formațiuni tumorale non-hipofizare (tumori pulmonare, gastrice, pancreatice sau hepatice). Boala Cushing este un subtip produs prin secreția de ACTH de la nivelul unei tumori hipofizare.

Hipofuncția sau disfuncția glandelor adrenale, din cauza distrugerii acestora, poartă numele de insuficiență adrenală primară sau boala Addison. Leziuni la nivelul hipotalamusului sau hipofizei sunt responsabile de apariția insuficienței corticosuprarenaliene secundare.