Metabolismul fosfo-calcic

Calciul şi fosforul sunt elemente esenţiale pentru buna desfăşurare a activităţii organismului uman.

Osul este principalul rezervor, iar hidroxiapatita este principala formă de stocare. Hidroxiapatita (Ca10 (PO4) 6) din os şi dinţi conţine până la aproxmativ 98% din calciul din organism, respectiv 85% din fosforul din organism.
Rinichii sunt cea mai rapidă cale de reglare a nivelului seric de calciu şi fosfor.
Parathormonul este cel mai important reglator al metabolismului fosfo-calcic. El determină creşterea calciului şi scăderea fosforului. Vitamina D creşte absorbţia intestinală a calciului.

Metabolismul calciului şi al fosforului se studiază împreună deoarece mecanismele principale de reglare (parathormonul şi vitamina D) şi stocare (hidroxiapatita) sunt comune pentru cele două elemente.

Distribuţia calciului și fosforului în organism

Calciul

În funcţie de vârstă, calciul stocat în os poate ajunge până la 98-99% din totalul calciului din organism (aproximativ 1000 g). Este stocat sub două forme: una uşor mobilizabilă - rapid utilizată prin acţiunea parathormonului în cazul scăderii calciului din sânge; alta greu mobilizabilă, stocată la nivelul compactei osoase de la suprafaţa osului.

Calciul din sânge (aproximativ 1g) se găseşte sub trei forme:

• forma ionizată, liberă (50%) - poate difuza prin membrane; este cea mai importantă, fiind forma activă a calciului care realizează atribuţiile funcţionale (prezentate mai jos) şi turn-over-ul osos; (4)
• forma liberă, neionizată - calciu combinat cu compuşi anorganici (exemplu fosfatul);
• forma combinată cu proteinele serice - 41% (deci forma legată, neionizată); principala proteină serică de care se leagă calciul este albumina; determinarea calciului total din sânge trebuie interpretată în contextul proteinemiei (proteine totale scăzute; scade şi calciul total, însă forma ionizată, liberă, poate fi normală şi pacientul asimptomatic); consecinţa logică ar fi să determinăm direct calciul ionic (doar el este cu adevărat activ), însă metodele de determinare a acestuia sunt mai dificile comparativ cu determinarea calciului total, astfel încât, dacă proteinele totale sunt în limite normale se determină calciul total, dacă proteinele totale au valori modificate (exemplu - cresc în mielom multiplu) se determină calciul ionic. (5)

Trebuie subliniat faptul că nivelul calciului ionic este foarte strâns reglat, intervalul de variaţie a valorilor calciului fiind foarte îngust. Acest nivel nu depinde de aportul alimentar, ci este reglat prin mobilizarea rezervelor.

Valorile normale ale calcemiei variază în funcţie de vârstă şi sex. Se consideră că un adult peste 22 de ani trebuie să aibă valori ale calciului seric (calciul total) între 8. 9-10. 1 mg/dl, iar calciul ionic între 4, 8-5. 7 mg/dl. (13)

Fosforul

La fel ca şi calciul, fosforul se găseşte în mare parte (aproximativ 85%) la nivel osos sub formă de hidroxiapatită.
Aproximativ 10% din totalul de fosfor din organism intră în alcătuirea fosfaţilor organici din nucleotide, fosfolipide şi fosfoproteine.

Fosforul seric (5%) se găseşte sub forma următorilor ioni fosfat (anorganici): HPO4– şi H2PO4-. Determinarea fosforului seric înglobează toate formele sub care se găseşte acesta. Acesta variază în funcţie de pH-ul seric, întrucât fosfatul acţionează ca sistem tampon. Se consideră ca fiind normale la un adult valorile aparţinând intervalului 2. 5-4. 5 mg/dl. (14)

Rolurile calciului și fosforului în organism

Calciul

Calciul este un element esenţial în organismul uman. Importanţa sa rezidă din multiplele procese din organism care necesită calciul şi care nu se pot desfăşura în absenţa acestuia.

Rol funcţional
La nivel celular, calciul are rol în:

• comunicarea intercelulară, fiind mesager de ordinul doi (mesagerii de ordinul întâi care au molecule hidrofilă - spre exemplu hormonii peptidici - şi nu pot trece prin membrana celulară care este hidrofobă datorită conţinutului fosfolipidic crescut, se vor lega la nivelul unui receptor de membrană care va determina creşterea calciului intracelular, prin eliberarea din reticulul endoplasmic prin canale de calciu ligand dependente, activând anumite mecanisme intracelulare - de exemplu unele enzime - care sunt responsabile de efectul specific atribuit mesagerului de ordinul întâi; ca urmare a legării unui singur mesager de ordin întâi, are loc o eliberare a numeroase molecule de calciu, realizându-se astfel o amplificare a semnalului transmis).
• excitabilitatea celulară. Prin distribuţia diferită a ionilor (Na+, K+, Ca2+) între interiorul şi exteriorul celulei, la nivelul membranei celulare se realizează un potenţial membranar de repaus (prin expulzarea ionilor pozitivi în exteriorul celulei este menţinută electronegativitatea intracelulară şi gradientele ionice membranare de repaus). În celulele excitabile (celule nervoase, celula musculară netedă, striată şi cardiacă) orice stimul suficient de puternic să modifice această distribuţie preferenţială a ionilor determină un potenţial de acţiune. În neuron, creşterea concentraţiei extracelulare a calciului face să crească încărcarea pozitivă extracelulară (hiperpolarizare), ca urmare, o mare parte din stimuli nu vor avea poteţialul necesar depolarizării membranei, celula devenind hipoexcitabilă. Înţelegem astfel manifestările clinice specifice hipercalcemiei (creşterea excesivă a calciului): confuzia, slăbiciunea musculară, letargia, poliurie (urinări frecvente), tulburări digestive şi tulburări de ritm cardiac (1) în opoziţie cu cele ale hipocalcemiei, cauzate de hiperexcitabilitate.
• transmiterea impulsului nervos la nivelul sinapselor şi contracţia musculară. Calciul are rol în eliberarea acetilcolinei (mediator chimic) la nivelul fantei sinaptice prin exocitoză calciu-dependentă. Aceasta depolarizează membrana celulei musculare şi creează un potenţial de acţiune la acest nivel (excitarea celulei musculare). Pentru cuplarea excitaţiei cu contracţia este necesară creşterea calciului intracelular, care se realizează prin pătrunderea prin canalele de calciu. Canalele de calciu voltaj-dependente sunt ţinta de acţiune a medicamentelor aparţinând clasei blocantelor canalelor de calciu (Nifedipina, Amlodipina); acestea sunt folosite în controlul tensiunii arteriale, cardiopatia iscemică şi alte afecţiuni cardiace. Calciul care se leagă la nivelul troponinei C induce modificări conformaţionale ale troponinei, cu modificarea poziţiei troponinei I şi eliberarea locului de interacţiune între actină şi miozină, cu deplasarea miozinei pe actină şi realizarea contracţiei. (3)
• o serie de enzime au drept cofactor calciul. Sinteza şi secreţia unor hormoni este dependentă de calciu.
• la nivel vascular, calciul are rol în realizarea vasoconstriţiei (prin mecanismul prezentat anterior), precum şi a vasodilataţiei (prin mai multe mecanisme printre care stimularea producerii oxidului nitric la nivelul celulelor endoteliale).
• calciul ionic este un element esenţial al cascadei coagulării.

Rol structural
Prin hidroxiapatită, calciul şi fosforul sunt elemente de structură ale oaselor şi dinţilor.

Fosforul

Fosforul participă la formarea unor compuşi esenţiali pentru organismul uman. Rolul său este dual, atât structural cât şi funcţional.

Rol structural
Prin fofolipide fosforul intră în alcătuirea membranelor celulare; împreună cu calciul formează hidroxiapatita - Ca10 (PO4) 6 (OH) 2 din os şi dinţi.

Rol funcţional
Formarea nucleotidelor are rol în metabolismul energetic - prin adenozin trifosfat (ATP) şi în stocarea şi transmiterea materialul genetic celular, prin formarea acizilor nucleici - acid dezoxiribonucleic (ADN) şi acid ribonucleic (ARN); are rol şi în semnalizarea intercelulară (de exemplu adenozin monofosfatul ciclic - AMPc este un mesager de ordinul doi care se formează la stimularea unui receptor cuplat cu o proteină G alfa - cu subunitate s - care activează adenilat ciclaza care converteşte ATP în AMPc). Prin fosforilarea sau defosforilarea unor enzime are loc activarea, respectiv inactivarea lor.

Absorbţia calciului şi fosforului

Concentraţia calciului şi a fosforului în sânge nu depinde, în prima fază, de aportul alimentar al acestora. Explicaţia ar fi că absorbţia intestinală este un proces care se desfăşoară treptat şi care depinde de numeroşi factori, iar o scădere bruscă trebuie reglată rapid pentru a preveni consecinţele severe ale deficitului acestor elemente deosebit de importante pentru organism, acest lucru realizându-se renal şi osos.

Absorbţia calciului la nivel intestinal se face mai ales prin transport activ (mecanism controlat de 1, 25 - dihidroxivitamina D), dar şi prin difuziune simplă. Când cantitatea de calciu ingerată este sub 1g, aproximativ 30% din calciu este absorbit. Pentru a fi absorbit, calciul trebuie să se găsească sub formă solubilă; desfacerea calciului din sărurile sale se face la un pH scăzut, astfel aciditatea gastrică este esenţială în absorbţia calciului. Ca şi în cazul calciului, absorbţia fosforului la nivel intestinal se face printr-un mecanism activ reglat de vitamina D şi unul pasiv, dependent de cantitatea de fosfor prezentă in intestin. Aproximativ 60-80% din fosforul ingerat este absorbit.

Reglarea nivelurilor de calciu şi fosfor în organism

Calciul şi fosforul au mecanisme comune de reglare, însă declanşarea acestor mecanisme se face diferit pentru cele două elemente. Astfel, nivelul calciului este foarte precis reglat, o uşoară scădere a acestuia declanşând o serie de modificări în organism, ca urmare a implicării directe a calciului în numeroasele procese fiziologice descrise mai jos.

Pe de altă parte, nivelul fosforului poate scădea brusc până de două ori sub nivelul normal, fără ca pacientul să resimtă acest lucru.

Echilibrul dintre nivelul calciului şi al fosforului în sânge este important deoarece atunci când ambele elemente au niveluri ridicate se formează săruri fosfo-calcice care precipită în ţesuturile moi sau în rinichi. Astfel, se înţelege că o creştere concomitentă a celor două elemente duce la scăderea calciului ionic (activ) prin consumul acestuia la formarea sărurilor fosfo-calcice şi, consecutiv, apar manifestări clinice de hipocalcemie.

Reglarea metabolismului fosfo-calcic se realizeză prin intermediul unor agenţi care acţionează asupra unor organe specifice. În continuare sunt prezentaţi factorii (agenţii) care veghează asupra homeostaziei fosfo-calcice, anume parathormonul, vitamina D şi alţi hormoni cu implicaţie mai redusă, dintre care reprezentativă este calcitonina, împreună cu organele ţintă asupra cărora acţionează. Aceste ţinte sunt reprezentate de rinichi (care răspunde cel mai rapid la modificarea nivelului celor două elemente în organism), os (rezorvorul) şi intestin (unde are loc absorbţia calciului şi fosforului sub acţiunea vitaminei D).

Parathormonul (PTH)

Este un hormon polipeptidic, sintetizat de celulele principale ale glandelor paratiroide. Rolul său este de a creşte nivelul calciului şi de a-l scădea pe cel al fosforului.

Reglarea secreţiei
Principalul reglator al secreţiei de PTH este calciul. Scăderea calciului stimulează secreţia şi sinteza PTH (prin stimularea receptorilor de calciu de la nivelul celulelor principale, sunt eliberate în circulaţie, în mod acut moleculele de PTH stocate la acest nivel, pentru ca apoi să înceapă sinteza unor molecule noi); acţiunea durează până se ating valori normale ale calcemiei, peste care calciul inhibă eliberarea PTH (feedback negativ). (6)

Fosforul influenţează secreţia PTH în sens opus calciului: creşterea fosforului stimulează secreţia de parathormon.

Vitamina D (prezentată mai jos), a cărei formă activă este produsă după stimularea PTH, exercită, de asemenea un feedback negativ.

Efectul magneziului asupra secreţiei PTH este similar calciului, însă capacitatea acestuia de stimulare a secreţiei este mai redusă; astfel, scăderea magneziului stimulează eliberarea PTH cu o excepţie: scăderea masivă a magneziului produce inhibarea eliberării parathormonului, cu hipocalcemie consecutivă.

Rolurile parathormonului
În cazul unei hipocalcemii, prima acţiune a PTH este asupra rinichiului. (8) Acesta stimulează, la nivelul ramurii ascendente a ansei Henle şi la nivelul tubului contor distal, reabsorbţia calciului (calciu ionic şi calciu legat de compuşi anorganici) în sânge. Asupra fosforului, efectul este invers: promovează blocarea reabsorbţiei şi, consecutiv, creşterea excreţiei.

Asupra osului acţiunea PTH este complexă, acesta stimulând atât osteoliza, cât şi osteogeneza, efectul variind în funcţie de felul în care se face creşterea hormonului. Osul este un ţesut conjunctiv alcătuit din celule şi matrice osoasă. Din punct de vedere funcţional, distingem două tipuri de celule osoase: osteoformatoare (osteoblaste şi osteocite) şi celule distrugătoare sau osteoclastele. Dacă nivelul PTH creşte brusc, pentru perioade scurte de timp, efectul net este cel de stimulare a producerii matricei osoase printr-un dublu mecanism:

• 1. activează canalele de calciu din osteocite care prin procesul osteolizei realizată de osteocite transferă calciul spre osteoblaste care osifică matricea osoasă;
• 2. stimulează osteoblastele care activează osteoclastele şi determină resobţie osoasă, însă această stimulare determină şi sinteza de factori stimulatori ai osteogenezei, care se declanşează indirect.

Secreţia cronică de PTH declanşează osteoliza, cu creşterea consecutivă a calcemiei. Mecanismul este indirect, prin stimularea osteoblastelor (celulelor formatoare de os), întrucât osteoclastele nu au receptori pentru PTH. Osteoclastele sunt stimulate de citokine secretate de osteoblaste şi vitamina D. Odată osteoliza produsă, nivelul de calciu şi fosfaţi din sânge creşte.

Parathormonul acţionează indirect şi asupra absorbţiei intestinale a calciului şi fosforului prin stimularea producerii 1, 25-dihidroxivitaminei D la nivel renal. Aceasta creşte absorbţia elementelor menţionate prin mecanismele prezentate mai jos.

Vitamina D

Mecanismul producerii
Vitamina D este o vitamină liposolubilă în lipsa căreia apare boala numită rahitism. Se găseşte sub două forme:

• D2 ergocalciferol - care nu poate fi sintetizată în organism, sursa principală fiind legumele;
• D3 colecalciferol - sintetizată la nivel tegumentar sub acţiunea razelor ultraviolete asupra 7-dehidrocolesterolului produs de celulele din piele sau obţinută prin aportul de ficat de cod, ouă.

În organism este stocată sub formă de depozite la nivelul ţesutului adipos.

Pentru a-şi exercita efectul în cadrul metabolismului fosfo-calcic, vitamina D suferă încă două modificări: prima, la nivelul ficatului, unde are loc hidroxilarea la nivelul poziţiei 25; a doua, la nivel renal, unde sub acţiunea enzimei 1-alfa hidroxilaza, are loc transformarea 25-hidroxi vitaminei D în 1, 25-dihidroxi vitamina D, forma cu activitate maximă a vitaminei. Activitatea 1-alfa hidroxilazei este strâns reglată de PTH-care creşte activitatea enzimei şi de fosfaţi şi 1, 25-dihidroxivitamina D care scad producerea vitaminei D active.

Rolurile vitaminei D

• asupra intestinului: acţiunea principală a vitaminei D are loc la nivelul intestinului subţire, unde creşte absorbţia calciului şi a fosforului, atât direct, prin promovarea sintezei proteinelor implicate în absorbţia celor două elemente, cât şi indirect, prin stimularea creşterii enterocitelor (celule cu rol în absorbţie);
• asupra rinichiului: efectul vitaminei D este mai scăzut, comparativ cu cel al PTH; aceasta promovează reabsorbţia calciului (la fel ca şi PTH), însă creşte şi nivelul de fosfaţi reabsorbiţi (opus PTH);
• asupra osului: rolul vitaminei D asupra osului este incomplet cunoscut, aceasta acţionează atât în sensul creşterii matricei osoase, cât şi în cel al stimulării osteolizei; este dificil de trasat o linie între cele două efecte deoarece vitamina D creşte calcemia, deci oferă substrat pentru osteosinteză, însă se constată şi o stimulare directă a osteoclastelor (care, spre deosebire de PTH, au receptori pentru vitamina D) cu osteoliză concomitentă; per total putem spune că vitamina D creşte reînnoirea ţesutui osos.

Este important de menţionat un efect mai puţin cunoscut al vitaminei D, acela de agent profilactic pentru diferite afecţiuni, de la cele musculo-scheletale, până la cele cardiace sau de autoimunitate. (9)

Alţi agenţi implicaţi în metabolismul fosfo-calcic

Calcitonina este un hormon peptidic sintetizat de celulele parafoliculare (denumite şi celule C) ale tiroidei. Implicarea calcitoninei în homeostazia calciului şi a fosforului este incomplet cunoscută. Iniţial, se considera că rolul calcitoninei este acela de a inhiba ostoliza şi de a scădea calcemia. Secreţia sa este stimulată de excesul de calciu seric. Ulterior, acest rol a fost pus la îndoială, întrucât la pacienţii la care s-a efectuat tiroidectomie, calciul a rămas la valori normale; de asemenea, pacienţii cu carcinom medular tiroidian (cancer al celulelor C), deşi prezintă niveluri crescute ale calcitoninei, calciul are valori normale. (10)
Mecanismul de acţiune este prin inhibarea activităţii osteoclastelor, de aceea şi utilizarea ei în boala Paget în care se produce osteoliza excesivă. La nivel renal, produce creşterea eliminării de fosfaţi, calciu şi sodiu. Aceste efecte sunt de intensitate scăzută şi tranzitorii. (11)

Hormonul somatotrop (STH) stimulează absorbţia intestinală a calciului în absenţa vitaminei D. Posibil mecanismul are ca intermediar IGF-1 (insulin-like growth factor 1).

Hormonii sexuali, testosteronul şi estradiolul, îmbunătăţesc calitatea oaselor prin stimularea depunerii calciului. Scăderea estradiolului este responsabilă de osteoporoza postmenopauză a femeilor.

Glucocorticoizii au efect negativ asupra sănătăţii oaselor. Mecanismul de acţiune se bazează pe stimularea activităţii osteoclastelor (cresc expresia ligandului RANK şi scad osteoprotegerina) şi blocarea proliferării osteoblastelor. (11)

Tulburările metabolismului fosfo-calcic

Modificarea concentraţiei calciului şi fosforului se numeşte hipercalcemie, respectiv hiperfosfatemie, când se înregistrează o creştere a acesteia şi hipocalcemie, respectiv fosfatemie când aceasta scade.

Calciul

• Osul. Toate patologiile care evoluează cu creşterea resorbţiei osoase cresc calcemia (hiperparatiroidismul, tumori osteolitice, administrarea de săruri de litiu în tulburările maniaco-depresive stimulează secreţia PTH etc. )
• Rinichi. Creşterea reabsorbţiei (ex. hiperparatiroidismul) sau scăderea eliminării calciului (sub acţiunea diureticelor tiazidice).
• Intestin. Creşterea calcemiei pe seama intestinului se poate realiza fie prin creşterea transportului activ, fie a celui pasiv. Transportul activ e mediat de vitamina D, astfel excesul acesteia în organism, fie prin aport exogen, fie prin producerea în exces a formei active în organism (în sarcoidoză şi tuberculoză cresc macrofagele producătoare de alfa 1-hidroxilază care activează vitamina D). Transportul pasiv depinde de cantitatea de calciu disponibilă în lumenul intestinal, astfel creşterea aportului prin suplimente sau alimente bogate în calciu (în ulcerul gastric regim lactat excesiv) poate creşte calcemia.

Hipocalcemia reprezintă scăderea calciului seric sub 8, 9mg/dl când proteinele au valori normale sau a calciului ionic sub 4, 8 mg/dl.

• Osul - orice boală care reduce mobilizarea calciului din oase (hipoparatiroidismul, hipomagneziemie severă).
• Rinichi. În insuficienţa renală, hipocalcemia survine prin scăderea reabsorbţiei calciului şi scăderea eliminării fosfaţilor (scade calciul ionic prin formarea sărurilor fosfo-calcice), scade sinteza alfa 1-hidroxilazei (scade activitatea vitaminei D).
• Intestin. Acţiune deficitară a vitaminei D determinată de aportul redus, absorbţie scăzută (malabsorbţie lipidică), activarea deficitară a vitaminei D cauzată de expunerea redusă la radiaţii ultraviolete sau boli renale.
• Hipocalcemie prin cuplarea calciului ionic cu fosfaţii, acizii graşi liberi (exemplu în pancreatită) sau proteine plasmatice (în caz de scădere a pH-ului sangvin).

Fosforul

Hiperfosfatemia

Reprezintă creşterea fosforului plasmatic peste 4, 5mg/dl. Cauzele pot fi numeroase: creşterea aportului, creşterea absorbţiei (în hipervitaminoza D), migrarea extracelulară (în distrugerea accelerată a celulelor, traumatică sau non-traumatică), scăderea eliminării renale (hipoparatiroidism, boli renale).

Hipofosfatemia

Reprezintă scăderea fosforului plasmatic sub 2, 5mg/dl. Cauzele incriminate pot fi: scăderea aportului de alimente bogate în fosfor, scăderea absorbţiei (fie prin deficit de vitamină D, fie prin administrarea de medicamente laxative - cresc eliminarea prin fecale - sau antiacide - formează complexe cu fosforul şi se elimină în fecale), pătrunderea excesivă intracelulară (fosforul este esenţial pentru metabolizarea intracelulară a glucozei, astfel că în aport exagerat de glucide sau postadministrarea de insulină în stările hiperglicemice este necesară pătrunderea masivă intracelulară a fosforului), creşterea eliminării renale (hiperparatiroidism, diuretice de ansă, alcoolism cronic).